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Bibliographic Metadata

Title
Glial-neuronal interactions in synaptic plasticity / submitted by Mira Therese Kronschläger
Additional Titles
Interaktionen von Gliazellen und Neuronen bei Synaptischer Plastizität
AuthorKronschläger, Mira Therese
Thesis advisorSandkühler, Jürgen
Published2017
Descriptionxi, 101 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteDissertation §§c Medizinische Universität Wien, 2017
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Date of SubmissionJuly 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Synaptische Transmission / Nozizeption / primär afferente C-Fasern / Rückenmark / Gliazellen / Mikroglia / Astrozyten / Synaptische Plastizität / LTP / LTD
Keywords (EN)Synaptic transmission / Nociception / primary afferent C-fibres / Spinal Cord / Glial cells / Microglia / Astrocytes / Synaptic Plasticity / LTP / LTD
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-12604 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Glial-neuronal interactions in synaptic plasticity [9.35 mb]
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Abstract (German)

Synaptische Plastizität im Zentralnervensystem (ZNS) ist eine fundamentale Grundlage für die Definierung von neuronalen Schaltkreisen und Netzwerkfunktionen. Die synaptische Übertragungsstärke kann sowohl verstärkt als auch abgeschwächt werden. Diese Veränderungen sind mit langfristigen Modifikationen an den prä- und postsynaptischen neuronalen Kompartimenten assoziiert. Das langjährige Dogma des rein neuronalen Ursprungs der synaptischen Plastizität wurde jetzt in Frage gestellt. Mehrere Studien zeigen, dass Gliazellen die synaptische Plastizität stärker beeinflussen können als bisher angenommen. Die erste Synapse zwischen primär afferenten nozizeptiven C-Fasern und Lamina I-Neuronen im spinalen Dorsalhorn ist ein wichtiger Ort für adaptive Veränderungen im nozizeptiven System.^ ^Aktivitätsbedingte Langzeitpotenzierung (LTP) der synaptischen Übertragungsstärke an dieser ersten Synapse ist ein wohldefiniertes zelluläres Modell für chronische Schmerzüberempfindlichkeit wie etwa Hyperalgesie. Jedoch kann die inhärente, aktivitätsbedingte Natur dieses Modells bestimmte Aspekte von chronischen, in der Klinik beobachtbaren Schmerzuständen nicht erklären. Beispiele dafür sind die sekundäre Hyperalgesie, Ganzkörperschmerzen oder Entzugssyndrome. Dieses Projekt versuchte mit einem elektrophysiologischen Ansatz zu erklären, welche Effekte unterschiedliche Aktivierungsmuster von Gliazellen auf die synaptische Transmission zwischen nozizeptiven C-Fasern und spinalen Lamina I-Neuronen haben. Wir haben festgestellt, dass Gliazellen eine modusabhängige Fähigkeit besitzen, die nozizeptive Übertragung langfristig entweder zu verstärken oder abzuschwächen.^ Wir untersuchten die Wirkung der gleichzeitigen Aktivierung von Mikrogliazellen und Astrozyten auf die synaptische Transmission an C-Faser-Synapsen. Die Gliazellaktivierung wurden durch Aktivierung des P2X7-Rezeptors (P2X7R) durch die Applikation des Agonisten 2 '(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl) Adenosin-5'-Triphosphat-Triethylammoniumsalz (BzATP) vermittelt. Die Aktivierung von glialem P2X7R unter Blockade der Adenosin-1-Rezeptoren (A1R) induzierte eine LTP an 60 % aller getesteten C-Faser-Synapsen. Die BzATP-induzierte LTP wurde von einer Abnahme der Paired-Pulse-Ratio (PPR) begleitet hinweisend auf eine präsynaptische Modulation. Die spezifische Blockade des P2X7R verhinderte sowohl die Induktion der LTP als auch die Reduktion der PPR.^ In einer früheren Studie konnten wir zeigen, dass die spezifische Aktivierung von Mikrogliazellen durch Aktivierung von Fraktalkin (FKN)-vermittelten Signalwege zu einer Kurzzeit-Fazilitierung an C-Faser-Synapsen führte, jedoch ohne LTP zu induzieren. Im Gegensatz dazu induzierte eine spezifische Aktivierung von spinalen Astrozyten durch intrazelluläres Freisetzen von Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) eine Langzeit-Depression (LTD) an allen getesteten C-Faser-Synapsen. LTD wurde nicht induziert, wenn der Stoffwechsel der Gliazellen durch Fluoracetat (FC) blockiert wurde oder wenn IP3 weggelassen wurde. Es wurde keine Veränderung in der PPR beobachtet hinweisend auf eine postsynaptische Expression der LTD.^ Wir stellen ein neues Konzept der synaptischen Plastizität vor, das zeigt, dass durch die spezifische Aktivierung der Gliazellen langfristige Veränderungen der synaptischen Übertragungsstärke im nozizeptiven System ermöglicht werden können und dass, je nach Aktivierungsmuster, eine bidirektionale Modulation der synaptischen Plastizität induziert werden kann.

Abstract (English)

Synaptic plasticity in the central nervous system (CNS) is a fundamental basis for defining neuronal circuitries and network function. Synaptic strength can either be potentiated or depressed. These long-term changes are linked to modification at both pre- and postsynaptic neuronal compartments. The longstanding dogma of the pure neuronal origin of synaptic plasticity is now questionable. Several lines of evidence indicate that glial cells play a more pivotal role in driving synaptic plasticity than previously assumed.

The first synapse between nociceptive primary afferent C-fibres and lamina I neurons in the spinal dorsal horn is a key site for adaptive changes in nociceptive pathways. Activity-dependent long-term potentiation (LTP) of synaptic strength at this first synapse is a well-defined cellular model for chronic pain hypersensitivities such as hyperalgesia.^ ^The inherent activity-dependent nature of this model, however, fails to explain certain aspects of chronic pain conditions observed in clinics, i.e. secondary hyperalgesia, wide-spread pain or pain after opioid-withdrawal.

The present project aimed at elucidating the effects of diverse activation patterns of glial cells on synaptic transmission between nociceptive C-fibres and spinal lamina I neurons in an electrophysiological approach. We observed that glial cells have a mode-dependent capacity to modify nociceptive transmission in a bidirectional way. We used 2′(3′)-O-(4-Benzoylbenzoyl)-ATP triethylammonium salt (BzATP)-induced P2X7 receptor (P2X7R) signalling to investigate the effect of combined activation of both microglia and astrocytes on synaptic transmission. Activation of glial P2X7R under blockade of adenosine 1 receptor (A1R) signalling induced LTP at 60 % of all C-fibre inputs tested.^ The BzATP-induced LTP was accompanied by a decrease of the paired pulse ratio (PPR) indicative of a presynaptic modulation. Specific blockade of P2X7R signalling blocked the induction of LTP and the concomitant reduction of PPR. Previously, we showed that selective activation of microglia alone using fractalkine (FKN) signalling induces a facilitation of nociceptive transmission without inducing LTP. In contrast, here we showed that specific activation of spinal astrocytes alone using uncaging-induced inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) signalling in astrocytic networks induced a long-term depression (LTD) at all C-fibre inputs tested. The uncaging protocol failed to induce LTD when glial cell metabolism was blocked by fluoroacetate (FC) or when IP3 was omitted. No change in PPR was observed suggesting a postsynaptic expression of LTD.^

We present a new concept of synaptic plasticity showing that glial cell activation alone is capable of enabling long-term changes of synaptic strength in nociceptive pathways and that depending on the pattern of activation a bidirectional modulation of synaptic plasticity can be elicited.

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