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Bibliographic Metadata

Title
Platelets, cancer and venous thromboembolism / submitted by Julia Riedl
Additional Titles
Die Rolle der Thrombozyten bei Krebs und Thrombose
AuthorRiedl, Julia
Thesis advisorAy, Cihan
Published2017
Descriptionxi, 77 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Annotation
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Date of SubmissionJuly 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Thrombozyten / Krebs / Thrombose / Venöse Thromboembolien / Tumor-assoziierte venöse Thrombose
Keywords (EN)platelets / cancer / thrombosis / venous thromboembolism / cancer-associated venous thromboembolism
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-12610 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Platelets, cancer and venous thromboembolism [21.24 mb]
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Abstract (German)

Einleitung. Krebserkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, wobei das Risiko zwischen einzelnen Patienten stark variiert. Die Vorhersage des individuellen Thromboserisikos ist derzeit nur bedingt möglich. Thrombozyten, die zellulären Bestandteile der Blutgerinnung, könnten einen besonderen Einfluss auf das VTE-Risiko haben, da sowohl eine erhöhte Anzahl der Thrombozyten, als auch hohe Spiegel des Thrombozytenaktivierungsmarkers sP-selectin (solubles P-selectin) mit einem höheren Risiko für VTE assoziiert sind. Weiters können Tumorzellen Thrombozyten über verschiedene Mechanismen direkt aktivieren („Tumorzell-induzierte Thrombozytenaktivierung“). Der Einfluss der Tumorzell-induzierten Thrombozytenaktivierung auf die VTE-Entstehung war bisher nicht bekannt.

Ziele. Ziel dieses PhD Projektes war es den Einfluss der Thrombozytenaktivität auf das Auftreten von VTE bei Tumorpatienten zu erforschen.

Methoden.^ ^Alle Teilprojekte dieser PhD-Arbeit wurden im Rahmen der Wiener „Cancer and Thrombosis Study (CATS)“ durchgeführt, einer laufenden, prospektiven Beobachtungsstudie von Krebspatienten, die das Ziel hat, Risikofaktoren für das Auftreten von Tumor-assoziierten VTE zu identifizieren. Die Thrombozytenaktivität bei Patienten wurde mittels folgender Parameter charakterisiert: mittleres Thrombozytenvolumen (MPV), plasmatische Thrombozytenaktivitätsmarker (solubler CD40 Ligand [sCD40L], Plättchen Faktor 4 [PF4], Thrombospondin-1 [TSP1]), und Oberflächenmarker der Thrombozytenaktivität mittels Durchflusszytometrie. In der Gruppe der Hirntumorpatienten wurden tumorhistologische Färbungen gegen Podoplanin, einem Glycoprotein, welches Thrombozyten aktivieren kann, durchgeführt und das Thrombozyten-aktivierende Potential von Podoplanin- tragenden Tumorzellen wurde in vitro untersucht.

Ergebnisse. Ein niedrigeres MPV war mit einem höheren Risiko für VTE assoziiert.^ Im Gegensatz zu sP-selectin waren sCD40L, PF4 und TSP1 nicht mit dem Auftreten von VTE assoziiert. Krebspatienten mit einem hohen VTE- sowie Mortalitätsrisiko zeigten in durchflusszytometrischen Messungen eine verringerte Thrombozytenaktivität im Vergleich zu Patienten mit einer besseren Prognose. In der Gruppe der Hirntumorpatienten war die Expression von Podoplanin im Tumorgewebe mit vermehrten Thrombozytenaggregaten sowie einem erhöhten VTE Risiko verbunden. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass Gehirntumorzellen Thrombozyten über Podoplanin aktivieren.

Schlussfolgerungen. Zusammenfassend wurde MPV, aber nicht sCD40L, PF4 oder TSP1, als neuer Risikofaktor für das Auftreten von VTE bei Tumorpatienten identifiziert. Bei jenen Patienten mit hohem VTE- und Mortalitätsrisiko war eine verminderte Thrombozytenaktivität messbar, vermutlich auf Basis einer vorherigen in vivo Aktivierung der Thrombozyten durch die Tumorerkrankung, und folglich deren Erschöpfung.^ In der Gruppe der Hirntumorpatienten konnte die Podoplanin-induzierte Thrombozytenaggregation als potentiell neuer pathophysiologischer Mechanismus für das Auftreten von VTE identifiziert werden.

Abstract (English)

Introduction. Cancer patients have a high risk of developing venous thromboembolism (VTE). The risk varies significantly between individual patients. Identification of risk factors and mechanisms that lead to VTE in cancer patients is therefore of clinical importance. Platelets, the cellular components of the blood coagulation system, might be involved in VTE development, as platelet counts and soluble P-selectin, a plasma marker of platelet activation, were identified as risk predictors for VTE in cancer patients. Moreover, various cancer cells directly activate platelets, for example via expression of specific glycoproteins on the cell surface, referred to as tumor-cell induced platelet activation (TCIPA).

Aims. The aim of this thesis was to investigate the role of platelets and their activity for risk of VTE in cancer patients.^ ^Specific aims were: 1) to investigate whether markers of platelet activation predict risk of VTE in cancer patients, 2) to investigate platelet function in cancer patients longitudinally during the course of their disease, and 3) to investigate whether TCIPA contributes to development of VTE.

Methods. All sub-studies of the thesis were performed within the framework of the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS), an ongoing observational cohort study of patients with various types of cancer that has the aim to identify risk factors for VTE. Platelet activation in cancer patients was determined by mean platelet volume (MPV), plasma markers of platelet activation (soluble CD40 ligand [sCD40L], platelet factor 4 [PF4] and thrombospondin-1 [TSP1]) and by flow cytometry.^ In the subgroup of brain tumor patients, tumor sections were immunohistochemically stained against podoplanin, a transmembrane glycoprotein that has the ability to activate platelets, and platelet aggregation by primary brain tumor cell lines was investigated in vitro.

Results. A lower MPV was associated with a higher risk of VTE. In contrast to soluble P-selectin, sCD40L, PF4 and TSP1 did not predict risk of VTE. Cancer patients at high risk of VTE and with poor prognosis showed constantly reduced platelet activity and reactivity during the course of the disease, as determined by flow cytometry. In the subgroup of patients with primary brain tumors expression of podoplanin was associated with intratumoral intravascular platelet aggregates, high D-dimer and a higher risk of VTE. Primary brain tumor cells induced platelet activation via podoplanin in vitro.

Conclusion.^ In conclusion, we found that 1) MPV, but not sCD40L, PF4 or TSP1, might serve as a novel risk predictor of VTE in patients with cancer; 2) cancer patients at high risk of VTE and mortality showed evidence of constantly decreased platelet activity and reactivity, presumably as a consequence of previous platelet activation and that 3) in the group of brain tumor patients, podoplanin expression was found as a novel risk predictor of VTE that might be involved in the pathophysiology of VTE via its ability to induce platelet activation.

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