Titelaufnahme

Titel
The potential of chemokines and trefoil factor peptides as biomarkers for the early detection of chronic kidney disease and for monitoring the course of renal diseases
Verfasser / VerfasserinLebherz-Eichinger, Diana
GutachterAnkersmit, Hendrik
Erschienen2017
Umfang118 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeApril 2017
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)chronischem Nierenversagen (CNV)
Schlagwörter (EN)chronic kidney disease (CKD)
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-11665 Persistent Identifier (URN)
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The potential of chemokines and trefoil factor peptides as biomarkers for the early detection of chronic kidney disease and for monitoring the course of renal diseases [6.74 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Patienten mit chronischem Nierenversagen (CNV) weisen eine hohe Mortalitätsrate und ein erhöhtes Risiko für weitere Erkrankungen auf. CNV schreitet langsam voran und erste Symptome treten zumeist kurz vor einem manifesten Nierenversagen auf, weswegen viele Patienten erst im fortgeschrittenen Stadium als solche erkannt werden. Da jedoch ein möglichst frühzeitiger Therapiebeginn die besten klinischen Ergebnisse erzielt, ist die Identifizierung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von großer Wichtigkeit, um das Voranschreiten der Erkrankung rechtzeitig einzudämmen.

Einerseits ist CNV mit einer anhaltenden Entzündungsreaktion assoziiert, andererseits jedoch auch mit einer erhöhten Aktivität zellulärer Reparaturmechanismen. Während der Entzündungsreaktion kommt es zu einer Aktivierung von Leukozyten sowie zu einer leukozytären Infiltration in das betroffene Gewebe. Dabei werden die Leukodiapedese und die weitere Migration der Leukozyten von sogenannten Chemokinen bestimmt. Daher war ein Ziel dieser Dissertation, die Chemokine CXCL11, CCL20, CCL22, und CCL17 im Harn und Serum von Patienten mit chronischem Nierenversagen nachzuweisen, sowie deren fraktionelle Exkretion zu berechnen, um das Potential dieser Proteine als Biomarker für CNV zu ermitteln.

Mit zunehmendem Verlust der Nierenfunktion werden verschiedene Regulationsmechanismen aktiviert, um die renale Entzündungsreaktion einzudämmen und dabei unnötigen Zelltod und Gewebedestruktion zu verhindern. Einer davon ist die Hochregulierung von Trefoil factor family (TFF) Peptiden, denen eine besondere Bedeutung in der Regenerierung von Schleimhäuten zukommt. In den menschlichen Harnwegen konnte bereits die Sekretion von TFF Peptiden nachgewiesen werden, sowie deren vermehrte Expremierung bei verschiedenen Nierenerkrankungen. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war, das Potential von TFF Peptiden als Biomarker zur Früherkennung von Patienten mit renalen Einschränkungen und zur Abschätzung des Voranschreitens des Nierenversagens zu ermitteln.

Die Konzentration von TFF Peptiden und den zuvor genannten Chemokinen wurde im Serum und im Harn von Patienten mit chronischem Nierenversagen der Stadien 1 bis 5 mittels ELISA gemessen. Gemessene Konzentrationen wurden anschließend mit verschiedenen klinischen Parametern korreliert sowie die fraktionelle Exkretion ermittelt, um die Proteinexkretion unabhängig von der glomerulären Funktion abschätzen zu können.

Bei Patienten mit CNV konnten wir eine signifikant erhöhte fraktionelle Chemokinexkretion im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe nachweisen. Die Analyse mittels ROC-Kurve ergab, dass durch die Ermittlung der fraktionellen Chemokinexkretion verschiedene Stadien des CNV abgeschätzt werden können. Des Weiteren hatten Patienten mit fortgeschrittenen CNV Stadien signifikant erhöhte TFF3-Konzentrationen in Serum und Harn, was auf eine Hochregulation von Reparaturmechanismen in höheren CNV Stadien schließen lässt. Vergleichbar zu TFF3 konnten wir höhere Serumkonzentrationen von TFF1 und TFF2 in Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung nachweisen. Deren Konzentration im Harn war jedoch am höchsten bei Patienten mit niedrigeren CNV Stadien was auf das Potential dieser Proteine hindeutet, frühzeitig gefährdete Personen zu identifizieren. Mit Voranschreiten der Erkrankung sanken die Harnkonzentrationen von TFF1 und TFF2 wieder auf Werte vergleichbar mit gesunden Kontrollen. Eine Analyse mittels ROC-Kurve zeigte, dass mittels der Messung von TFF-Peptidkonzentrationen verschiedene CNV Stadien ermittelt und Patienten in einem frühen Stadium diagnostiziert werden könnten.

Zusammenfassend konnten wir eine sich verändernde Expressionsrate von Chemokinen und TFF Peptiden während des Voranschreitens des CNV nachweisen, wobei TFF1 und TFF2 im Vergleich zu TFF3 unterschiedlich reguliert waren.

Zusammenfassung (Englisch)

Patients suffering from chronic kidney disease (CKD) have high mortality rates and increased risks of serious complications, particularly of developing cardiovascular disease. Even a minimal deterioration in renal function can entail severe complications like anaemia, malnutrition, bone disease, or neuropathy. Moreover, CKD progression is silent. Consequently, many patients are identified shortly before the onset of symptomatic kidney failure. At that state, only a few therapeutic options are left to avert detrimental outcomes or progression to end-stage renal disease (ESRD), necessitating kidney replacement therapy. Therefore, the early identification of persons at risk would help to initiate an appropriate treatment on time and could help to slow the progression of renal failure to ESRD.

CKD is associated with ongoing inflammation, on the one hand, and initiation of repair mechanisms, on the other. Continuous inflammation is triggered among others by leukocyte activation and the migration of immunocompetent cells towards the site of damage. In doing so, chemokines are locally upregulated to facilitate leukocyte trafficking. An increase in chemokine expression has already been proven for different renal diseases. Therefore, one aim of this thesis was to measure chemokine levels in urine and serum of CKD patients, to calculate fractional chemokine expression, and to examine the potential of chemokine levels as biomarkers for CKD. Analyzed chemokines include CXCL11, CCL20, CCL22, and CCL17 which are essentially involved in the development and progression of CKD. During chronic inflammation, counterregulatory mechanisms are initiated to contain increased cell death and overcome continuous tissue destruction. One of these is the upregulation of Trefoil factor family (TFF) peptides, which are involved in the regeneration of mucus-containing epithelia. In the human urinary tract TFF peptides are secreted in a site-specific manner and have been shown to be upregulated in renal diseases. Therefore, the second aim of this thesis was to investigate the potential of TFF peptides as biomarker for CKD.

The serum and urinary concentrations of TFF peptides and the above mentioned chemokines have been measured in patients with CKD stages 1 - 5 by using the ELISA technique. The obtained concentration profiles were subsequently correlated with several clinical parameters. Furthermore, fractional chemokine and TFF peptide expression rates were calculated to evaluate protein excretion irrespective of glomerular function.

We found significantly elevated fractional chemokine expression rates in CKD patients as compared to healthy probands. Furthermore, fractional chemokine expression was able to predict various CKD stages, as depicted by ROC curve analysis. The TFF3 levels were significantly increased in later CKD stages, signifying the upregulation of counterregulatory processes during CKD progression. Comparable to TFF3, serum levels of TFF1 and TFF2 levels constantly increased with significantly elevated concentrations in higher CKD stages as compared to controls. In contrast, urinary levels of TFF1 and TFF2 were elevated with the onset of CKD and diminished with disease progression to levels comparable to healthy individuals, indicating the potential of these two proteins to identify patients with early CKD stages. The ROC curve analysis revealed that measurement of TFF peptide levels could help to predict different CKD stages and to identify individuals at risk.

In summary, we found a changed expression rate of chemokines and TFF peptides during CKD progression, with TFF1 and TFF2 being differently regulated to TFF3. However, further clinical studies are obligatory to unravel the role of chemokines and TFF peptides in CKD and to ultimately evaluate their potential as biomarkers for CKD.