Go to page
 

Bibliographic Metadata

Title
Targeting Interleukin-6 for the induction of chimerism-based transplantation tolerance / submitted by Nicolas Granofsky
Additional Titles
Interleukin-6 als Ziel für die Induktion von Chimärismus-basierter Transplantationstoleranz
AuthorGranofszky, Nicolas
Thesis advisorWekerle, Thomas
Published2017
Descriptionxii, 116 Bl. : Ill.
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Date of SubmissionJuly 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Interleukin-6 / Chimärismus / Toleranz / Transplantation
Keywords (EN)Interleukin-6 / Chimärismus / Toleranz / Transplantation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-12200 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Targeting Interleukin-6 for the induction of chimerism-based transplantation tolerance [5.87 mb]
Links
Reference
Classification
Abstract (German)

In den letzten Jahrzehnten entwickelte sich die Organtransplantation zur bevorzugten Behandlungsmethode für das terminale Organversagen. Trotz der kontinuierlichen Verbesserung einiger vielversprechender Protokolle sind Nebenwirkungen wie Infektionen, Nephrotoxizität, Malignität und Stoffwechselstörungen nach wie vor eine erhebliche Belastung für Transplantationspatienten. Aus diesem Grund ist die Etablierung der spenderspezifischen Toleranz eines der höchsten Ziele in der Transplantationsmedizin. In diesem Zusammenhang bietet die Co-Transplantation von Spender-spezifischem Knochenmark (KM) für die Induktion von gemischtem Chimärismus (d.h. Koexistenz von Spender- und Empfängerhämatopoetischen Zellen) eine vielversprechende Methode. Zahlreiche Mausmodelle des gemischten Chimärismus konnten erfolgreich in Primaten Studien überführt werden und auch ihre klinische Relevanz wurde in mehreren Pilotversuchen bei Nierentransplantationspatienten nachgewiesen.^ ^Auf Grund der notwendigen zytotoxischen Vorbehandlung, konnte sich dieser Ansatz jedoch noch nicht als Standardtherapie etablieren. Vor kurzem konnten wir zeigen, dass der Co-Transfer von regulatorischen T Zellen (Tregs) mit Spender KM in Kombination mit Kostimulationsblockade (KB, anti-CD40L und CTLA4-Ig) und mTOR-Hemmung (Rapamycin) eine vielversprechende Methode darbietet, spenderspezifische Toleranz in einem bestrahlungsfreien Protokoll zu erreichen. Der zelluläre Transfer von Tregs wird zurzeit in vielen experimentellen Transplantationsprotokollen getestet, jedoch ist die Umsetzung in die klinische Routine immer noch aufgrund einiger Hindernisse problematisch. Demnach, ist die pharmakologische Immunmodulation zur Anreicherung des endogenen Treg-Repertoires, was in weiterer Folge die KM-Transplantation verbessern soll, eine attraktive Alternative.^ Interleukin-6 (IL-6) zeigte sich in dieser Hinsicht vielversprechend, da es die naive T Zellen Differenzierung zum Th17-Phänotyp fördert und im Gegenzug die Entwicklung der Treg-Linie verhindert. Darüber hinaus ist die Hemmung des IL-6-Signalweges durch das bereits 2010 zugelassene Medikament Tocilizumab (humanisierter IL-6 Rezeptor Antikörper) für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und einigen anderen Autoimmunerkrankungen etabliert. Auch im Kontext der Transplantation konnten bereits mehrere Erfolge gezeigt werden. Aufgrund dieser Tatsache untersuchten wir, ob die Blockierung des IL-6-Signalweges die Treg-Differenzierung nach der KM-Transplantation (KMT) fördert und damit die Notwendigkeit einer Treg-Zelltherapie entfällt. Wir konnten zeigen, dass die Blockade von IL-6 das Engraftment von Spender-KM wirksam verbessert und in weiterer Folge zur Induktion eines transienten multi-lineären Chimärismus führt.^

Die Zugabe von anti-IL-6 konnte die Abstoßung von Spender-spezifischen Hauttransplantaten deutlich verzögern und auch ein dauerhaftes Überleben von Spender-spezifischen Herz-Transplantaten wurde gewährleistet. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass in diesem bestrahlungsfreien KMT-Modell die anti-IL-6-Therapie die endogene Treg-Expansion fördert, während sie die Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) verringert und die Entwicklung von CD8+ T-Effektor-Gedächtnis Zellen (TEM) zeitweise unterdrückt. Zusammenfassend können wir daraus schließen, dass die Blockierung von IL-6 eine wichtige Rolle für nicht-myelosuppressive chimärismus-basierte Toleranzprotokolle darbietet und dadurch eine mögliche Alternative zur Treg-Zelltherapie bereitstellt.

Abstract (English)

Over the last decades, organ transplantation evolved to the treatment strategy of choice for end-stage organ failure. Despite constant improvement of promising drug regimens, several side effects like infections, nephrotoxicity, malignancy and metabolic disorders still remain a substantial burden for transplant patients. Therefore, the establishment of donor-specific tolerance has been one of the utmost goals in transplantation medicine. In this regard, the co-transplantation of allogeneic bone marrow (BM) to induce mixed chimerism (i.e. co-existence of recipient and donor hematopoietic cells within the host) emerged as an attractive approach. Numerous murine mixed chimerism protocols have been successfully translated to non-human primate (NHP) studies and also its clinical relevance has already been proven in several pilot trials performed in renal transplant patients, however its routine clinical application is precluded by the need of myelosuppressive pre-conditioning.^ ^Recently our group could show that the co-transfer of recipient regulatory T cells (Tregs) with donor BM under co-stimulation blockade (CB, anti-CD40L and CTLA4-Ig) and mTOR inhibition (rapamycin) offers promising potential to achieve donor-specific tolerance without myelosuppression in an irradiation-free setting. Adoptive Treg transfer is under investigation in several transplantation protocols, but translation into clinical routine is still impeded by various obstacles. To this end, pharmacological immunomodulation to enrich endogenous Tregs appears to be an attractive alternative strategy. Interleukin-6 (IL-6) was shown to play a pivotal role in this respect because it promotes the differentiation of T cells towards a Th17 phenotype, thereby preventing the conversion into Treg lineage.^ Additionally, inhibition of the IL-6 signaling pathway with Tocilizumab (an anti-IL-6R antibody) is already state of the art for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and other autoimmune diseases. Here we investigated whether blocking IL-6 could promote Treg differentiation after BM transplantation (BMT) and thereby obviate the need for Treg cell therapy. Our results demonstrate that IL-6 blockade effectively improved allogeneic BM engraftment and led to the induction of transient multilineage chimerism. Moreover, the addition of anti-IL-6 significantly prolonged donor skin graft survival and led to indefinite donor cardiac graft survival. Finally, anti-IL-6 therapy promoted endogenous Treg expansion, whilst lowering the activation of antigen presenting cells (APC) and reducing CD8+ effector memory T cell (TEM) generation.^ In summary, our findings could demonstrate that targeting IL-6 may represent a relevant part for non-myelosuppressive chimerism-based tolerance protocols providing an alternative to Treg cell therapy, thereby improving clinical applicability.

Stats
The PDF-Document has been downloaded 23 times.