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Titelaufnahme

Titel
DPPIV inhibition in a murine model of mixed chimerism and transplantation tolerance / submitted by Elisabeth Schwaiger
Weitere Titel
DPPIV Inhibierung in einem Kleintiermodell des gemischten Chimärismus und der Transplantationstoleranz
Verfasser / VerfasserinSchwaiger, Elisabeth
GutachterWekerle, Thomas
ErschienenWien, 03/05/2017
Umfangxvi, 124 Seiten : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2017
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Datum der AbgabeMai 2017
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Organtransplantation / gemischter hematopoietischer Chimärismus / Toleranz / Knochenmarkstransplantation
Schlagwörter (EN)organ transplantation / mixed hematopoietic chimerism / tolerance / bone marrow transplantation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-12577 Persistent Identifier (URN)
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DPPIV inhibition in a murine model of mixed chimerism and transplantation tolerance [6.2 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Dank neuer pharmakologischer Entwicklung im Bereich der Organtransplantation konnte das kurzfristige Transplantatüberleben verbessert werden, dementgegen zeigt sich jedoch das Langzeitüberleben weiterhin begrenzt. Dies ist einerseits durch die spenderspezifische Alloreaktivität, aber auch durch zahlreich auftretende medikamentöse Nebenwirkungen bedingt, welche das Patientenleben maßgeblich beeinflussen. Die Entwicklung eines minimal- toxischen Modelles der Knochenmarktransplantation, zur Implementierung einer spenderspezifischen Toleranz mithilfe eines gemischten hematopoetischen Chimärismus, präsentiert sich hierbei vielversprechend. Eine verbesserte Einwanderung transplantierter Stammzellen ins Knochenmark würde eine Reduktion der Toxizität bisheriger Konditionierungsprotokolle ermöglichen und eine breitere klinische Durchführbarkeit bedeuten.^ ^Der stromal derived factor-1 (SDF-1, CXCL12) und sein Rezeptor CXCR4 spielen eine entscheidende Rolle, da sie für die Einwanderung von Stammzellen in die Knochenmarknische verantwortlich sind. Ihre chemotaktische Wirkung wird durch die enzymatische Aktivität von CD26, der Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV), reduziert. In experimentellen Modellen, die typischerweise auf myeloablativer Konditionierung oder nicht- myeloablativer Konditionierung von immun-defizienten Empfängern beruhten, konnte durch eine Inhibierung der DPPIV Aktivität von Knochenmarkszellen sowie zusätzlich der Empfänger, das Anwachsen hematopoetischer Stammzellen positiv beeinflusst werden.

Wir untersuchten in einem minimal toxischen Mausmodell der Knochenmarkstransplantation, ob eine DPPIV Hemmung das Anwachsen einer begrenzten Anzahl von nicht-gesorteten allogenen (d.h. Balb/c auf B6) oder syngenen (d.h. CD45-congenen) Knochenmarkszellen nach nicht-myeloablativer Konditionierung verbessern kann.^ Unter Verwendung von Sitagliptin, welches für die Therapie des Typ II Diabetes mellitus eingesetzt wird, sowie von Diprotin A, einem Tripeptid (Ile-Pro-Ile), wurde eine beinah komplette Blockade der DPPIV enzymatischen Aktivität zum Zeitpunkt der Transplantation erreicht. Speziell durch eine Behandlung der Empfänger mit Sitagliptin, gelang eine über 98% Inhibierung in der Spitzenexposition.

Das Anwachsen von Knochenmarkszellen und die nachfolgende spenderspezifische Toleranz der Hauttransplantate war in allen Gruppen erfolgreich.^ Dennoch wurde über den Beobachtungszeitraum (>20 Wochen) kein Unterschied hinsichtlich des multilineären Chimärismus oder des Hauttransplantat-Überlebens, im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne DPPIV Inhibierung, festgestellt.

Es scheint, als ob in diesem Model der Knochenmarkstransplantation mit minimaler Konditionierung, die positive Wirkung der DPPIV Inhibierung unzureichend für einen deutlichen Effekt hinsichtlich eines verbesserten Anwachsens von Knochenmarkszellen ist. Weitere wissenschaftliche Erkenntnisse sind hierbei notwendig um den Mechanismus des Anwachsens von syngenen oder allogenen Stammzellen nach nicht-myeloablativer Konditionierung entschlüsseln zu können.

Zusammenfassung (Englisch)

In organ transplantation the development of new pharmaceuticals has improved short-term allograft survival but long-term survival is still limited as the hosts alloreactive immune system cannot be fully controlled and as side effects of immunosuppressive therapies often affects patient lifes. Thereby, the development of minimally toxic bone marrow transplantation (BMT) protocols for the induction of donor specific tolerance via mixed hematopoietic chimerism remains a promising strategy.

An enhanced engraftment of transplanted hematopoietic stem cells (HSCs) would allow a reduction of conditioning toxicities and thereby may facilitate a more widespread clinical application. Herein the stromal derived factor-1 (SDF-1, CXCL12) and its receptor CXCR4 play a crucial role as they are responsible for trafficking HSCs to the bone marrow niche. Their chemotactic effectiveness is downregulated by the enzymatic activity of CD26, dipeptidyl peptidase IV (DPPIV).^ ^Inhibition of DPPIV in the donor BM or additionally in the recipient, has been reported to enhance HSC engraftment in specific experimental settings typically using myeloablative conditioning or nonmyeloablative conditioning of immunodeficient recipients. We therefore investigated whether DPPIV inhibition might improve BM engraftment in a minimally toxic murine bone marrow transplantation (BMT) protocol using limited numbers of unsorted allogeneic (i.e. Balb/c to B6) or syngeneic (i.e. CD45-congenic) BMCs after non- myeloablative conditioning. By applying sitagliptin, used in the treatment of type 2 diabetes, or Diprotin A, a trip-peptide (Ile-Pro-Ile), we were able to nearly completely block DPPIV enzymatic activity at time of transplantation. Especially by using sitagliptin, recipients reached more than 98% DPPIV inhibition at peak exposure.

Successful HSC engraftment was demonstrated and donor skin graft tolerance was induced in all groups.^ Nevertheless, at time of follow up (>20 weeks), levels of multilineage chimerism were comparable with and without DPPIV inhibition and no difference in skin graft tolerance was detectable. It seemed that in this model of BMT with minimal conditioning, the beneficial effects of DPPIV inhibition did not suffice to have a potent effect on BM engraftment.

Further research has to be done to identify mechanisms allowing engraftment of allogeneic bone marrow after minimal conditioning.

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