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Bibliographic Metadata

Title
Optimized confirmatory cinical trials for the development of targeted therapies / submitted by Thomas Ondra
Additional Titles
Optimierte konfirmatorische klinische Studien für die Entwicklung zielgerichteter Therapien
AuthorOndra, Thomas
Thesis advisorPosch, Martin
PublishedWien, 09/2017
Descriptionxi, 126 Seiten : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2017
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Date of SubmissionSeptember 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Adaptive Design / Multiple Testing / Subgroup Analysis
Keywords (EN)Adaptive Designs / Multiples Testen / Subgruppenanalyse
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-12156 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Optimized confirmatory cinical trials for the development of targeted therapies [9.68 mb]
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Classification
Abstract (German)

Eine wichtige Voraussetzung in der Entwicklung sogenannter gezielter Therapien ist die Identifizierung von Patientenpopulationen, in denen eine experimentelle Behandlung ein positives Risiko--Nutzen Verhältnis besitzt. Wir betrachten klinische Studien welche die Therapie sowohl in einer vorspezifizierten Subgruppe (S), definiert über einen binären Biomarker, als auch in der Gesamtpopulation (F), bestehend aus biomarker-positiven (S) und biomarker--negativen Patienten (S'), untersucht. Typischerweise basiert das Design solcher Studien auf Mächtigkeitsüberlegungen statistischer Tests. In dieser Arbeit schlagen wir vor, das Design dieser Studien auf entscheidungstheoretische Überlegungen zu stützen, welche jedem möglichen Studiendesign einen stochastischen Gewinn sowie Kosten zuordnet.^ ^Wir definieren zwei Nutzenfunktionen, wobei eine den Blickwinkel eines Sponsors repräsentiert und den Gewinn/Verlust eines Designs aus kommerzieller Sicht betrachtet, die andere hingegen den Blickwinkel der öffentlichen Gesundheit repräsentiert und den Gewinn/Verlust eines Designs aus einer gesellschaftlichen Perspektive modelliert. In Kapitel 4 untersuchen wir drei verschiedene Designs bezüglich der vorgestellten Nutzenfunktionen: ein Anreicherungsdesign, welches ausschließlich Patienten aus S rekrutiert, ein Stratifizierungsdesign, welches Patienten sowohl von S als auch von S' rekrutiert und ein klassisches Design, welches die Biomarkerinformation unberücksichtigt lässt. Der vorgeschlagene entscheidungstheoretische Ansatz erlaubt es, verschiedenste Aspekte der Studienplanung wie z.B. die Fallzahlplanung oder die zugrundeliegende multiple Testprozedur zu optimieren.^ Darüber hinaus bietet er Orientierung, ob ein Biomarker in einer klinischen Studien überhaupt eingesetzt werden soll. In Kapitel 5 wird der Ansatz auf adaptive Versuchspläne erweitert, welche es erlauben, das Design der klinischen Studie in einer Interimsanalyse abzuändern. Darüber hinaus betrachten wir in diesem Kapitel Studiendesigns, welche es ermöglichen die Subgruppe S über--^ oder unterrepräsentiert in den Analyseplan mit einzubeziehen (d.h. die Subgruppenprävalenz in der Studie muss nicht notwendigerweise mit der Prävalenz der Subgruppe in der Gesamtpopulation übereinstimmen). Die Optimierung der adaptiven Versuchspläne beruht auf Techniken der dynamischen Programmierung. Im Speziellen optimieren wir die Anzahl der in die Studie einzuschließenden Patienten in der ersten Stufe und präsentieren optimierte Entscheidungsregeln, welche zu einer Interimsbeobachtung ein optimiertes Design für die zweite Studie des adaptiven Versuchsplanes angibt. Darüber hinaus werden in beiden Kapiteln auf Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen der Nutzenfunktion des Sponsors und der Nutzenfunktion der öffentlichen Gesundheit eingegangen. Eine systematische Literaturübersicht über Methoden bezüglich Identifizierung und Bestätigung zielgerichteter Subgruppen in klinischen Studien ist in Kapitel 4 angeführt.^ Aus einem statistischen Blickwinkel besteht die methodische Basis der Arbeit (nebst der Numerik und der Optimierung) zum einen aus der Theorie des multiplen Testens und zum anderen aus der Theorie der adaptiven Versuchspläne, beide sind in einem Umfang wie er zum Verständnis von Kapitel 4 und 5 benötigt wird, in Kapitel 2 dargelegt. Darüber hinaus werden die Grundlagen der dynamischen Programmierung erläutert. Eine Zusammenfassung der Ziele dieser Dissertation ist in Kapitel 1 gegeben.

Abstract (English)

An important objective in the development of targeted therapies is to identify subgroups of patients where the treatment under investigation has a positive benefit risk balance. We are considering clinical trials investigating the treatment in a subpopulation (S), defined by a binary biomarker, as well as the full population (F), consisting of biomarker positive patients (S) and biomarker negative patients (S'). Typically the design of such a clinical trial depends on several factors as power considerations and clinical relevant thresholds. In this work we propose to base the design of the clinical trial on a decision theoretic approach assigning gains and losses to a particular trial design (Chapter 4). In particular, two utility functions are defined, the first one covers the perspective of a sponsor (reflecting commercial interests), the second one reflects the situation from a societal view, covering public health interests.^ ^In Chapter 4 we investigate three types of trial designs with respect to these utility functions: a full enrichment design, only recruiting patients from S, a stratified design, recruiting from both S and S' and a classical design ignoring the biomarker information. The decision theoretic approach allows to optimize several aspects of the clinical trial such as the sample size and the multiple testing procedure used in the stratified design. Moreover it gives guidance whether a biomarker should be considered at all in a clinical trial. In Chapter 5 we extend the approach to two stage adaptive designs, allowing for design modifications in the interim analysis. Furthermore, we allow for an over- or underrepresentation of the subgroup S in the clinical trial (i.e. the subgroup prevalence in the trial needs not to be equal to the prevalence of the subgroup in the underlying population). The optimization of adaptive two stage designs relies on a dynamic programming approach.^ In particular we optimize the number of patients to be included from S and S0 in the first stage and present optimized decision rules, assigning an optimized second stage trial design to a given interim observation. Furthermore, differences and commodities between the sponsor and the public health view are investigated. A review on recent methodology for identification and confirmation of targeted subgroups in clinical trials is given in Chapter 3. From a statistical point of view the basis of this thesis (beside numerical mathematics and optimization theory) are multiple testing procedures as well as the theory of adaptive designs, which are outlined in Chapter 2. Furthermore, the dynamic programming principle is explained and illustrated by examples. A summary of the aims and the background of this thesis is given in Chapter 1.

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