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Title
Clinical bleeding phenotype in carriers of haemophilia A / eingereicht von Sibylle Lampalzer
AuthorLampalzer, Sibylle
Thesis advisorPabinger-Fasching, Ingrid
Published2018
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Date of SubmissionJanuary 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Konduktorin / Hämophlie A / Blutungsneigung
Keywords (EN)Carrier / Haemophilia A / Bleeding
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Abstract (German)

Hintergrund: Hämophilie A wird X-chromosomal rezessiv vererbt, was bedeutet, dass ausschließlich Männer an Hämophilie A erkranken und Frauen Überträgerinnen sind. Aufgrund des zweiten X-Chromosoms verfügen Überträgerinnen üblicherweise über ausreichend hohe Faktor VIII Spiegel und zeigen somit keinen hämophilen Phenotypen. Da die X-Inaktivierung jedoch zufallsbedingt abläuft, variieren die Faktor VIII Spiegel stark. Grundsätzlich haben Konduktorinnen geringere Faktor VIII Spiegel, als Frauen, die keine Hämophilie übertragen. Patienten und Methoden: Es wurden die Daten von 65 Konduktorinnen analysiert, welche im Zeitraum 2006-2012 an der Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie der Universitätsklinik für Innere Medizin I des AKH Wien erstmalig rekrutiert wurden.^ ^Zum Zeitpunkt des Einschlusses beantwortete jede Konduktorin in einem Interview mit einem Experten/einer Expertin einen standardisierten Fragebogen (Vincenza bleeding score) zur individuellen Blutungsneigung. Zusätzlich wurden Blutproben entnommen, um Gerinnungstests und Genanalysen durchzuführen. Im Jahr 2016 wurde eine erneute Befragung zur Blutungstendenz durchgeführt. Hierzu wurden die Konduktorinnen postalisch kontaktiert, wobei 32 von den 65 Überträgerinnen ausgefüllte Fragebögen zurücksandten. In dieser Arbeit untersuchten wir die unterschiedlichen Phenotypen der Konduktorinnen, sowie den Zusammenhang zwischen den Faktor VIII Spiegeln und den individuellen Blutungsscores. Ergebnisse: Wir konnten einen großen Unterschied in den individuellen Faktor VIII Spiegeln feststellen (Mittelwert: 81.23; Spannweite: 0.14-1.92) und einen schwachen indirekten Zusammenhang zwischen den Faktor VIII Spiegeln und den Blutungsscores zeigen.^ Jedoch fiel auf, dass auch Überträgerinnen mit normwertigen Faktor VIII Spiegeln erhöhte Blutungstendzenen zeigten (BS:>2). Das lässt darauf schließen, dass auch andere Faktoren für die erhöhte Blutungsneigung in Konduktorinnen verantwortlich sind. Zum Zeitpunkt des Einschlusses zeigten Überträgerinnen (n=32) höhere Bltungsscores (Median: 1 Punkt; Spannweite: 0-11), als zum Zeitpunkt der Wiederbefragung (Median: 0; Spannweite 0-6). In unserer Untersuchung wurden als häufigste Blutungsmanifestationen kutane Symptome, Menorrhagie, postoperative Blutungen und vermehrte Blutungen bei Zahnextraktionen genannt. Abschluss: Zusammenfassend lässt sich sagen, dass von den Faktor VIII Spiegeln nur bedingt auf die Blutungstendenzen der Konduktorinnen geschlossen werden kann. Nichtsdestotrotz ist die Abschätzung der individuellen Blutungsneigung mit Hilfe eines standadisierten Fragebogens sehr wichitg und verbessert die Betreuung und Behandlung von Konduktorinnen der Hämophilie A.

Abstract (English)

Backround: The inheritence pattern of haemophilia A is X-chromosomal recessive, which means that women are usually carriers and exclusively men are affected. Generally, carriers do not show a haemophilic phenotype due to the presence of the second X-chromosome. Carriers are supposed to exhibit a FVIII:C level of about 50 %, but in some cases X-chromosome inactivation is skewed rather than random, resulting in a considerable variation of FVIII:C levels. Compared to non-carriers the median FVIII:C levels of carriers are significantly lower. Patients and methods: Data of 65 haemophilia A carriers, who were included in the study between 2006 and 2012 at the Department of Medicine I, Clinical Division of Haematology and Haemostaseology of the Medical University of Vienna were analyzed. To evaluate the individual bleeding tendency each carrier answered a questionnaire based on a standardized bleeding assessment tool (Vincenza bleeding score) in a structured interview.^ ^At time of reinvestigation in 2016 the originally included carriers were contacted via postal mail, whereas 32 out of the 65 carriers responded. At time of inclusion blood samples were taken and coagulation tests as well as FVIII gene sequencing were performed. We investigated the phenotype of carriers of haemophilia A. A main objective was to explore the relation between factor VIII activity levels and bleeding scores. Results: We observed a wide range of factor VIII activity levels in the 65 carriers (mean: 81.23, range: 0.14-1.92) and could demonstrate a weak inverse correlation between factor VIII activity levels and bleeding scores (BS). However, carriers with normal factor VIII activity levels (>0.6 IU mL-1) also suffered from increased bleeding symptoms (BS:>2). Therefore it can be expected that other factors are also contributing to increased bleeding in carriers.^ In our analysis cutaneous symptoms, menorrhagia, post-surgical bleeding and increased bleeding following tooth extraction were the most frequently reported manifestations of increased bleeding tendency. As expected carriers (n=32) had higher bleeding scores at time of inclusion (median: 1 point; range: 0-11) compared to the follow-up examination (median: 0; range: 0-6). The most likely reason is the different duration of observation; carriers underwent fewer situations that challenged the haemostatic system. We could not find a correlation between the score results at time of inclusion and at time of follow-up examination. Conclusion: Our investigations show that FVIII is not a good predictor of the clinical bleeding phenotype in carriers of haemophilia A. The evaluation of the individual bleeding tendency with a standardized bleeding assessment tool is important in order to estimate the individual bleeding phenotype to improve the treatment of haemophilia A carriers.

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