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Title
The role of interleukin-6 and its soluble receptors during the process of liver regeneration / eingereicht von Sandra Holzer
Additional Titles
Die Rolle von Interleukin-6 und dessen löslicher Rezeptoren in der humanen Leberregeneration
AuthorHolzer, Sandra
Thesis advisorStarlinger, Patrick
Published2018
DescriptionVIII, 82 Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Date of SubmissionJanuary 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Interleukin-6 / Interleukin-6 Rezeptor / sIL-6R / sgp130 / Trans-Signaling / Leberregeneration / Leberresektion / postoperative Leberdysfunktion / metastasiertes Kolorektalkarzinom / Hepatozelluläres Karzinom / Cholangiozelluläres Karzinom
Keywords (EN)interleukin-6 / interleukin-6 receptor / sIL-6R / sgp130 / trans-signaling / liver regeneration / liver resection / postoperative liver dysfunction / colorectal cancer liver metastases / hepatocellular carcinoma / cholangiocellular carcinoma
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Abstract (German)

Die Leberresektion besitzt einen hohen Stellenwert in der Therapie von zahlreichen malignen und benignen hepatischen Krankheitsbildern und beruht auf dem einzigartigen Regenerationspotential der Leber. Die postoperative Phase kann jedoch von Komplikationen begleitet sein, weshalb besonders in Hinsicht auf therapeutische Verfahren ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, welche diesen Prozess steuern, wünschenswert ist. Interleukin-6 (IL-6) spielt eine grundlegende Rolle in der Leberregeneration und wirkt bereits zu Beginn proliferativ auf die Hepatozyten. Das Zytokin kann seine Zielzellen sowohl über den klassischen Signalweg mit Hilfe eines membrangebundenen IL-6 Rezeptors als auch über einen alternativen Mechanismus namens Trans-Signaling mittels des löslichen IL-6 Rezeptors (sIL-6R) stimulieren. Das Ziel dieser Arbeit war den Einfluss von IL-6 und dessen Rezeptorkomponenten in der Leberregeneration in einem gänzlich humanen Setting zu untersuchen, sowie deren Zusammenhang mit dem individuellen postoperativen Outcome der PatientInnen zu evaluieren.

Insgesamt wurden 58 PatientInnen, die sich aufgrund von malignen oder benignen Lebererkrankungen einer elektiven partiellen Hepatektomie unterzogen, eingeschlossen. Im Rahmen von Routine-Blutabnahmen wurden einen Tag vor dem Eingriff (Pre-OP), sowie am ersten (POD1) und fünften postoperativen Tag (POD5) Blutproben entnommen. Nach Serumpräparation wurden die Konzentrationen von IL-6, sIL-6R und sgp130 gemessen. Des Weiteren wurden die Trans-signaling-Komplexe mittels ELISA detektiert.

Die zirkulierenden IL-6-Spiegel stiegen am POD1 signifikant an (P<0.001) und wiesen einen signifikanten Abfall am POD5 auf (P <0.001). Die löslichen Rezeptoren sIL-6R und sgp130 zeigten am POD1 eine signifikante Verminderung im Vergleich zu den präoperativen Werten (P<0.001). Patienten mit und ohne postoperative Leberdysfunktion wiesen einen ähnlichen Verlauf der Serumkonzentrationen auf. Die präoperativen Serumspiegel von IL-6 und sgp130 zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit der Mortalitätsrate.

Die Serumkonzentrationen von IL-6, sIL-6R und sgp130 zeigten keinen Zusammenhang mit dem Auftreten postoperativer Leberdysfunktion. Diese Beobachtung könnte dadurch bedingt sein, dass jene Faktoren durch andere inflammatorische Prozesse beeinflusst werden. Die Korrelation zwischen den präoperativen IL-6 und sgp130-Konzentrationen und der Mortalitätsrate könnte von klinischer Relevanz sein und sollte daher in zukünftigen Studien genauer untersucht werden. Letztendlich könnte das umfangreiche Wissen über die Kinetik der Trans-Signaling Komponenten im Zuge des Regenerationsprozesses der Leber eine wichtige Grundlage für neue Therapiestrategien schaffen.

Abstract (English)

Hepatic resection is commonly performed to manage malignant and benign liver pathologies and relies on the unique regenerative capacity of the liver. The development of post-hepatectomy liver dysfunction remains an important concern. Thus, a deeper understanding of the molecular changes during this process is desirable. Interleukin-6 (IL-6) was shown to play a critical role in the early phases of liver regeneration by enhancing hepatocyte proliferation. There are two distinct pathways by which IL-6 can exert its functions: classic signaling via the membrane-bound receptor and IL-6 trans-signaling via a naturally occurring soluble IL-6 receptor (sIL-6R). The aim of the study was to evaluate the contribution of the IL-6 trans-signaling system to the regenerative process in an entirely human setting and to investigate its influence on the postoperative outcome in patients.

A total of 58 patients undergoing elective partial hepatectomy were included. Blood samples were collected one day prior to surgery (PreOP), as well as on the first (POD1) and fifth postoperative day (POD5). Serum was obtained and the concentrations of IL-6, sIL-6R and sgp130 were measured. Further, the IL-6/sIL-6R and the IL-6/sIL-6R/sgp130 complexes were detected using an antibody-based assay.

Following partial hepatectomy, circulating levels of IL-6 rose significantly on POD1 (P<0.001) and significantly decreased until POD5 (P<0.001). This was accompanied by a concomitant significant decrease in the levels of sIL-6R and sgp130 on POD1 (P<0.001). No significant differences were observed in IL-6, sIL-6R and sgp130 dynamics between patients with and without postoperative liver dysfunction. However, higher concentrations of IL-6 and sgp130 prior to surgery were associated with increased mortality.

Serum concentrations of IL-6, sIL-6R and sgp130 were not found to be associated with postoperative liver dysfunction, due to the fact that these circulating levels are affected by other perioperative inflammatory processes. The finding that excessive IL-6 and sgp130 baseline concentrations are correlated with increased mortality should be further evaluated in future studies due to its central clinical relevance. Lastly, detailed knowledge of the kinetics of IL-6 trans-signaling components during liver regeneration might have important implications for novel therapeutic strategies.

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