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Title
The effect of interferon- on the synaptic transmission between nociceptive primary afferent fibers and superficial spinal dorsal horn neurons / eingereicht von Gerda Reischer
AuthorReischer, Gerda
Thesis advisorHeinke, Bernhard
Published2018
Description95 Blatt : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Date of SubmissionFebruary 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Interferon / Cytokin / Nozizeption / synaptische Transmission / evozierte Antworten / spontane Aktivität / Rückenmark
Keywords (EN)interferon / cytokine / nociception / synaptic transmission / evoked responses / spontaneous activity / spinal cord
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Abstract (German)

In den letzten Jahren zeigte sich die Bedeutung des Immunsystems sowohl in der Pathogenese von neuropathischem Schmerz als auch in synaptischer Plastizität. Das von einigen Immunzellen freigesetzte proinflammatorische Cytokin Interferon (IFN) ist in manchen mit chronischen Schmerzen assoziierten neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose (MS))involviert. Studien zeigen, dass IFN Schmerzverhalten hervorruft und im spinalen Dorsalhorn durch einen direkten neuronalen Effekt zur neuronalen Hyperexzitabilität führt. Dies lässt vermuten, dass IFN ein potentieller Modulator des nozizeptiven Inputs und der synaptischen Transmission an der ersten nozizeptiven Übertragungsstelle ist.

Ein zentrales zelluläres Modell für Schmerzverstärkung ist die Langzeitpotenzierung (LTP)von synaptischer Übertragungsstärke an der ersten nozizeptiven Synapse zwischen afferenten Nozizeptionsfasern und Lamina I Neuronen im spinalen Dorsalhorn. Für die Untersuchung eines IFN Effekts an der ersten nozizeptiven Transmissionsstelle, wurden lumbale Transversalschnitte mit anhängender Dorsalwurzel von männlichen Ratten verwendet und Lamina I Neurone mittels Whole-Cell Patch Clamp Methode aufgezeichnet. Evozierte exzitatorische postsynaptische Ströme (eEPSCs) wurden als Maß für die synaptische Übertragungsstärke und spontane EPSCs (sEPSCs) als Maß für die spontane Aktivität verwendet.

Eine der elektrophysiologischen Aufzeichnung vorangehende prolongierte IFN Behandlung zeigte eine input-spezifische Verstärkung der synaptische Transmission, da nur monosynaptische

C-Faser eEPSCs verstärkt wurden und monosynaptische A-Faser eEPSCs unverändert blieben. Die berechnete Paired-Pulse-Ratio (PPR) lässt eine postsynaptische Modulation als Ursache für diesen Effekt vermuten. Akute Badapplikation von IFN zeigte weder einen Einfluss auf C-Faser eEPSCs noch auf A-Faser eEPSCs. Die sEPSC Rate und Amplitude blieben nach einer IFN Kurzbehandlung unverändert, während eine prolongierte IFN Behandlung zu einer signifikanten Reduzierung der sEPSC Rate führte und somit einen präsynaptischen Effekt vermuten lässt. Der durch IFN ausgelöste input-spezifische Effekt an der ersten Transmissionsstelle wurde durch das Inhibieren von Microglia Aktivierung mittels Minocycline (Microglia Inhibitor) verhindert. Interessanterweise wurde die Reduzierung der sEPSC Rate nach prolongierter IFN Behandlung durch Microglia Inhibition nicht verhindert. Dies lässt vermuten, dass eine IFN indizierte Aktivierung der Microglia für den input-spezifischen Effekt an der

ersten nozizeptiven synaptischen Transmissionsstelle nötig ist, jedoch nicht für die Reduzierung der sEPSC Rate in Lamina I Neuronen.

Diese Studie im Ratten-Rückenmark zeigt, dass IFN über eine Aktivierung der Microglia zu einer input-spezifischen Verstärkung der synaptischen Transmission an der ersten nozizeptiven

Transmissionsstelle führt und einen gegensätzlichen Effekt auf die neuronale spontane Aktivierung hat. Da IFN auf spinaler Ebene die synaptische Transmission im nozizeptiven System beeinflusst, wird IFN weiterhin ein zentraler Teil der chronischen Schmerzforschung

sein.

Abstract (English)

In recent years it became obvious that the immune system has a pivotal role in the pathogenesis of neuropathic pain and in synaptic plasticity. Interferon (IFN ), a proinflammatory cytokine released by several immune cells, is involved in some neurodegenerative diseases associated with chronic pain-states (e.g. multiple sclerosis (MS)). Growing evidence shows that IFN initiates pain-related behavior in rodents and has a direct neuronal effect in the superficial spinal dorsal horn, resulting in neuronal hyperexcitability. These studies suggest that IFN is a potential modulator of the nociceptive input and synaptic transmission at the first nociceptive relay point.

A cellular model for central pain amplification is thought to be long-term potentiation (LTP) of synaptic strength at the first nociceptive synapse between afferent nociceptive fibers and lamina I neurons in the spinal dorsal horn. To investigate the effect of IFN on the first nociceptive relay point, transverse lumbar spinal cord slices with their dorsal root attached from young male rats were used and whole-cell patch clamp recordings of lamina I neurons were performed. Evoked excitatory postsynaptic currents (eEPSCs) were used as a measurement of synaptic strength and spontaneous excitatory postsynaptic currents (sEPSCs) were used to evaluate spontaneous activity.

Prolonged IFN treatment prior to electrophysiological recordings showed an input specific facilitation of synaptic transmission, as only monosynaptic C-fiber eEPSCs were increased and monosynaptic A-fiber eEPSCs were unaltered. The calculated paired-pulse-ratio (PPR) indicated a postsynaptic modulation responsible for this effect. Acute bath application of IFN had no impact on either C-fiber nor on A-fiber eEPSCs. The sEPSC rate and amplitude

were unaltered following short-time IFN treatment, but the sEPSC rate was significantly decreased after prolonged treatment, indicating a presynaptic effect. The input specific effect

on the synaptic transmission triggered by IFN was eliminated when microglial activation was prevented by applying minocycline (microglial inhibitor). Interestingly, microglial inhibition

did not prevent the decrease in sEPSC rate mediated by IFN. These findings suggest that IFN mediated activation of microglial cells is required for the observed input specific increase in synaptic strength at the first nociceptive relay point, but not for the reduction of the sEPSC rate in lamina I neurons.

This current study shows that IFN has an input specific facilitative effect on synaptic strength at the first nociceptive relay point in lamina I of the rat spinal cord, mediated by microglial activation and an opposing effect on the neuronal spontaneous activity. IFN has an impact on synaptic transmission in the nociceptive system at the spinal level and will consequently continue to be subject for investigations on chronic pain.

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