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Title
Clinical symptoms in patients with lowered Alkaline Phosphatase (AP) in serum (AP < 30 U/l) and identifying patients with Hypophosphatasia (HPP) : Lowered Alkaline Phosphatase a Marker for Hypophosphatasia / eingereicht von Daniel Kirchdörfer
AuthorKirchdörfer, Daniel
Thesis advisorHaschka, Judith
Published2018
Description63 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Date of SubmissionMarch 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Hypophosphatasie
Keywords (EN)Hypophosphatasia
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Abstract (German)

Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene genetische Erkrankung mit einem breiten Spektrum an biochemischen, radiologischen und klinischen Manifestationen. Ausgelöst durch Mutationen des ALPL (alkalische Phosphatase Typ Leber) Gens, kommt es zu einem Mangel an TNAP. TNAP spielt eine wichtige Rolle bei der Mineralisierung des Knochens, im Zentralnervensystem und in anderen Organen und Geweben. Ein Mangel führt zu extrazellulärer Akkumulation anorganischem Phosphats, einem potenten Hemmstoff der Knochenmineralisierung. Unter anderem können daraus Rachitis-ähnliche Zustände bei Kindern, Vitamin B6 abhängige Anfälle, geringe Knochendichte, verzögerte Frakturheilung, und chronische Schmerzen folgen. Die Therapie erstreckt sich von Flüssigkeitsgabe und Verringerung der Kalziumaufnahme über chirurgische Eingriffe und Pyridoxingabe zur Anfallsprophylaxe bis hin zur Enzymersatztherapie.

Eine Erniedrigung der alkalischen Phosphatase (AP) kann Ausdruck verschiedener medizinischer Konditionen wie z.B. Sepsis oder Anorexia Nervosa sein, wird im klinischen Alltag aber oft nicht weiter beachtet. In dieser Studie wurden alle AP Bestimmungen (116507) die im Labor (Labcon) des Barmherzigen Schwestern Krankenhaus Wien zwischen 2007 und 2016 durchgeführt wurden untersucht, um herauszufinden, ob eine erniedrigte AP im Serum als Marker für HPP verwendet werden kann. Die Hypothese der Studie lag darin, dass PatientInnen mit AP-Werten unter 30 U/l an einer bisher nicht diagnostizierten HPP leiden könnten und in einer retrospektiven Analyse Symptome, Diagnosen und Veränderungen der Laborparameter identifiziert werden die auf eine HPP hinweisen.

Insgesamt wurden 685 AP-Werte (0,59%) unter 30 U/l identifiziert, die 388 PatientInnen zugeordnet werden konnten. 144 PatientInnen, von denen 19 high-risk PatientInnen erniedrigte Werte in mehr als einem Krankenhausaufenthalt aufwiesen, wurden in die Studie eingeschlossen. Des Weiteren wurden Daten zu 4 PatientInnen mit bereits diagnostizierter HPP und 50 KontrollpatientInnen mit AP im Normbereich erhoben und ausgewertet. Bei PatientInnen mit erniedrigter AP zeigten sich höhere Kalzium- (p = 0.010), niedrigere CTX- (p = 0.025) und niedrigere P1N1- (p = 0.009) Werte, aber alle Unterschiede in Bezug auf Symptome und Diagnosen waren statistisch nicht signifikant. High-risk PatientInnen zeigten häufigeres Auftreten chronischer Schmerzen (p = 0.045) und mehr Osteoporose Diagnosen (p = 0.031). Unbedingt sollten weitere Untersuchungen dieses Patientenkollektivs mit erniedrigter AP erfolgen, was zu einem verbesserten Umgang mit erniedrigter AP und einem verstärkten Bewusstsein für HPP führen könnte.

Abstract (English)

Hypophosphatasia (HPP) is a rare genetic disease with a wide range of biochemical, radiographic and clinical presentations. It results from mutations in the ALPL (alkaline phosphatase liver type) gene which encodes for the tissue-nonspecific alkaline phosphatase isoenzyme (TNAP). TNAP takes an important part in skeletal mineralization, central nervous system and many other organs and tissues. TNAP deficiency leads to extracellular accumulation of inorganic pyrophosphate, a potent inhibitor of skeletal mineralization and natural substrate of TNAP amongst others like vitamin B6 and ATP. Consequences are rickets-like conditions in children, vitamin B6-dependant seizures, low bone mineral density, impaired fracture healing, nephrocalcinosis, chronic pain symptoms and dental manifestations. In order of decreasing severity of manifestations HPP is classified into perinatal, infantile, childhood, adult and odonto HPP. Therapy extends from hydration and restriction of dietary calcium intake over surgical interventions and pyridoxine administration for vitamin B6-dependant seizures to enzyme replacement therapy which is subject to many ongoing studies and trials.

Several conditions and diseases lead to a reduction of serum alkaline phosphatase (AP) like e.g. sepsis and anorexia nervosa. Nevertheless, it receives no further review in clinical practice. In order to find out if lowered AP in serum can be used as a marker for HPP we investigated all AP determinations (116507) performed by the laboratory of the “St. Vincent Hospital Vienna/ Barmherzigen Schwestern Krankenhaus Wien” between 2007 and 2016. We hypothesized that patients with AP levels lower than 30 U/l might suffer from undiagnosed HPP and therefore show alterations in laboratory values, symptoms and diagnoses associated to HPP.

Results: 685 AP levels (0.59%) were lower than 30 U/l of a total of 388 patients. After checking for exclusion criteria, 144 patients with lowered AP, 19 of them with multiple testing of lowered AP levels, 4 patients with previously diagnosed HPP and 50 controls with normal AP were analyzed. Patients with lowered AP had higher calcium levels (p = 0.010), lower CTX (p = 0.025) and P1NP (p = 0.009) levels. High-risk patients with multiple testing of low AP had more chronic pain symptoms (p = 0.045) and diagnosis of osteoporosis (p = 0.031). There should be further investigations of the population of patients with lowered AP to increase the awareness for HPP and potentially diagnose this rare disease and provide correct treatment.

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