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Bibliographic Metadata

Title
Direct oral anticoagulants in clinical practice for stroke prevention in atrial fibrillation and their effect on hemostasis and fibrinolysis / submitted by Oliver Königsbrügge
Additional Titles
Direkte orale Antikoagulation in der klinischen Praxis zur Schlaganfallsprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und deren Einfluss auf Hämostase und Fibrinolyse
AuthorKönigsbrügge, Oliver
Thesis advisorAy, Cihan
Published2017
Description90 Blatt : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionNovember 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Antikoagulation / Vorhofflimmern / Schlaganfall / Prävention / Hämostase / Fibrinolyse
Keywords (EN)Anticoagulation / Atrial fibrillation / Stroke / Prevention / Hemostasis / Fibrinolysis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-14419 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Direct oral anticoagulants in clinical practice for stroke prevention in atrial fibrillation and their effect on hemostasis and fibrinolysis [15.29 mb]
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Abstract (German)

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung in Europa und erhöht das Risiko für ischämische Schlaganfälle. Durch die prophylaktische Behandlung mit oralen Antikoagulanzien kann das Auftreten von Schlaganfällen verhindert werden, wodurch jedoch ein erhöhtes Risiko für Blutungen in Kauf genommen werden muss. Seit der Einführung einer neuen Substanzklasse, den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs), hat sich die Behandlung von Patienten mit VHF fundamental verändert. Im Rahmen dieser Thesis, habe ich Fragen bezüglich des Einsatzes von DOAKs in der klinischen Praxis und dem Einfluss der DOAKs auf die Hämostase und Fibrinolyse untersucht, insbesondere da in manchen klinischen Situationen und wissenschaftlichen Fragestellungen eine Messung der Hämostasekapazität und Fibrinolyse notwendig ist.

Wir haben für die Verwirklichung dieser Ziele ein Register von Patienten mit VHF geführt, die in Behandlung an einem Zentrum der tertiären Gesundheitsversorgung mit dem Titel „BioRepository of Atrial fibrillation and HeMostasiS“ (BRAHMS) waren. In dieses Register wurden Patienten mit VHF aufgenommen und beobachtet, um Informationen zur Behandlung mit oralen Antikoagulanzien zu erheben und Blutproben zu sammeln, die für verschiedene Messverfahren zur Charakterisierung der Effekte von DOAKs verwendet wurden. Die klinischen Daten des Registers ermöglichten, das prospektive Auftreten von Schlaganfällen und Blutungskomplikationen zu untersuchen. Es zeigte sich dabei, dass Patienten aus tertiärer Gesundheitsversorgung eine höhere Inzidenz von Schlaganfällen verglichen zu Daten aus der Literatur zu Patienten aus der Primärversorgung oder Patienten in randomisierten Studien haben. Weiters wurde die Therapiepersistenz der unterschiedlichen oralen Antikoagulanzien genauer analysiert. Nach 6 Monaten bekamen nur noch 76.7% der Patienten die gleiche Antikoagulationstherapie wie zum Studieneinschluss. Mit den Blutproben aus der Biobank des Registers wurden anti-Xa Tests zur Messung des Faktor Xa-Inhibitors Rivaroxaban untersucht und in einem Methodenvergleich mit der Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung Methode verglichen. Die anti-Xa Tests zeigten eine gute Korrelation zu den Plasmaspiegelbestimmungen mittels Massenspektrometrie. Zur weiteren Beurteilung des Einflusses von Antikoagulanzien auf die Hämostase und Fibrinolyse, haben wir die experimentelle „plasma clot formation and lysis“ Methode zur Untersuchung der Fibringerinnseleigeschaften verwendet und Plasmen von Patienten analysiert, die mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA), DOAKs und niedermolekularen Heparinen (NMH) behandelt waren. Die Parameter zur Beschreibung der Fibringerinnselentstehung korrelierten mit der Konzentration von DOAKs, dem INR Wert bei VKA und dem anti-Xa Level bei NMH. Die Zeit bis zur Gerinnsel-Lyse war jedoch entgegen früherer Publikationen nicht mit den Antikoagulanzien korreliert. Nur in Gegenwart von rekombinantem Thrombomodulin war eine Korrelation zwischen Lyse-Zeit und DOAK-Plasmakonzentrationen vorhanden.

Zusammenfassend ist es mir im Rahmen dieser Thesis gelungen zu zeigen, dass die Messung von Routineparametern und experimentellen Tests zum Verständnis des Effektes der DOAKs beiträgt.

Abstract (English)

Atrial fibrillation (AF) is the most frequent cardiac arrhythmia in the European population. It is a major risk factor for ischemic stroke. Continuous oral anticoagulation treatment can prevent the occurrence of stroke, but comes at the price of increased risk of bleeding events. With the introduction of a new drug class, the direct oral anticoagulants (DOACs), the clinical management of patients with AF changed fundamentally. In the process of this thesis, we aimed to investigate clinical questions concerning the real-world use of DOACs and the effect of DOACs on hemostasis parameters, especially approaches to measure the effect of DOACs on hemostasis and fibrinolysis.

To address these aims, we created a registry at a tertiary care hospital, entitled the BioRepository of Atrial fibrillation and HeMostasiS (BRAHMS) to recruit and observe patients with AF on treatment with anticoagulation drugs and to sample blood to investigate assays for measurement of DOACs. Using the clinical data captured from the registry, we prospectively investigated the incidence of stroke, systemic embolism, and bleeding complications. The results showed that “real-world” patients recruited in tertiary care have a higher rate of stroke and systemic embolism events and a high rate of bleeding, compared to patients in primary care cohorts and the randomized trials that led to the licensing of DOACs for stroke prevention. We were also able to address the specific problem of drug persistence. After 6 months, only 76.7% of patients persisted on their initial anticoagulation treatment. Using the blood samples collected in BRAHMS, we investigated anti-Xa assays for measuring the concentrations of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in a method comparison to liquid chromatography tandem mass-spectrometry (LC-MS/MS). We found that anti-Xa assays are highly precise in their estimation of the concentration of rivaroxaban. I further investigated the use of an experimental assay of plasma clot formation and lysis across samples from patients on DOACs, the VKA phenprocoumon, and low-molecular-weight heparin (LMWH). The parameters of the plasma clot formation were correlated to the specific measures of anticoagulation intensity; the INR for VKA samples, the LC-MS/MS measured DOAC concentrations and the anti-Xa level for LMWH. The parameter of clot lysis time was, against previously published findings, not correlated with the specific measures of anticoagulation unless in the presence of recombinant thrombomodulin.

Summarizing the key findings of projects performed within this thesis, we were able to show that despite regular monitoring being not necessary for DOAC treatment in AF, laboratory tests including routine and experimental coagulation assays are relevant for understanding the method of action of DOACs.

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