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Bibliographic Metadata

Title
Analysis of monocyte subsets in colorectal cancer patients: Marker potential in diagnosis, cancer therapy and tissue regeneration / submitted by Domink Schauer
Additional Titles
Analyse von Monozyten Populationen in Patienten mit Kolorektalem Karzinom: Marker Potential in Diagnose, Krebstherapie und Geweberegeneration
AuthorSchauer, Dominic
Thesis advisorBrostjan, Christine
Published2018
DescriptionXV, 137 Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionFebruary 2018
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Kolorektales Karzinom / Lermetastasen / Leberresektion / Chemotherapie / Bevacizumab / Monozyten Populationen / klassische Monozyten / intermediäre Monozyten / nicht-klassische Monozyten / TIE2-exprimierende Monozyten / Angiogenese
Keywords (EN)clorectal cancer / liver metastasis / liver resection / chemotherapy / bevacizumab / monocyte subsets / classical monocytes / intermediate monocytes / non-classical monocytes / TIE2-expressing monocytes / angiogenesis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17364 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Analysis of monocyte subsets in colorectal cancer patients: Marker potential in diagnosis, cancer therapy and tissue regeneration [7.67 mb]
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Classification
Abstract (German)

Humane Monozyten stellen eine heterogene Population außerordentlich vielfältiger Immunzellen dar. Sie werden anhand unterschiedlicher Expression des Endotoxin Co-Rezeptors CD14 und des Fc Rezeptors CD16 in die Hauptpopulation CD14++CD16- “klassischer” sowie in die zwei kleineren Subpopulationen CD14++CD16+ “intermediärer” und CD14+CD16++ “nicht-klassischer” Monozyten eingeteilt, welche unterschiedliche genetische, phänotypische und funktionelle Eigenschaften aufweisen. Klassische Monozyten haben das größte Phagozytosepotential, nicht-klassische Monozyten produzieren die größten Mengen proinflammatorischer Zytokine und intermediäre Monozyten sind spezialisiert auf Antigenpräsentation und exprimieren die größten Mengen proangiogenetischer Moleküle wie TIE2. Die TIE2-exprimierenden Monozyten (TEMs) sind speziell innerhalb der intermediären Monozyten angereichert, stellen eine Monozyten Hauptpopulation in Tumoren dar und fördern das Tumorwachstum. In Anbetracht der unterschiedlichen Monozyten Populationen sowie ihrer Entwicklung zu Tumor-assoziierten Makrophagen haben wir die Hypothese aufgestellt, dass lokale Gegebenheiten im Tumor bereits durch Veränderungen der zirkulierenden Monozyten, entweder in ihrer Anzahl oder ihrer Genexpression, reflektiert sind und daher der Makrophageninfiltration oder Polarisierung im Tumorgewebe vorausgehen. Folglich haben wir Monozyten Subpopulationen im Blut sowie im Gewebe von Patienten mit Kolorektalkarzinom (KRK) charakterisiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass intermediäre Monozyten (aber nicht TEMs) signifikant im Blut der KRK Patienten erhöht sind und Potential für KRK Diagnose ausweisen. Die größte Anzahl intermediärer Monozyten wurde in Patienten mit lokalisiertem Krankheitsstadium detektiert. Diese Ergebnisse deuten auf eine Rolle der intermediären Monozyten in der Früherkennung des Tumors durch das angeborene Immunsystem. In der neoadjuvanten Chemotherapie des metastasierten KRK stieg die Anzahl der intermediären Monozyten im Blut nach zwei Therapiezyklen deutlich an und korrelierte mit dem radiologischen Therapieansprechen, während ihr Genexpressionsmuster und ihre Migrationsfähigkeit unverändert blieben. Dieser Anstieg der intermediären Monozyten ist vermutlich Ausdruck einer systemischen Reaktion auf die zytotoxische Tumorzerstörung durch die Chemotherapie. Bemerkenswerterweise korrelierten die Blutwerte der intermediären Monozyten mit der Tumorinfiltration durch CD14+CD16+ Monozyten in kolorektalen Lebermetastasen (KLM). Nach Leberresektion bei KLM stiegen die intermediären Monozyten im Blut am ersten postoperativen Tag (POT) auffallend stark an, was mit der Konzentration an C-reaktivem Protein korrelierte und als Ausdruck der Akuten-Phase-Reaktion interpretiert werden kann. Anhaltend hohe Werte intermediärer Monozyten am 3. POT korrelierten signifikant mit erhöhten Leberenzymen, die als Marker für verzögerte Leberregeneration gelten. Intermediäre Monozyten, insbesondere jedoch TEMs, akkumulierten in der subhepatischen Wundflüssigkeit am 3. POT, was eine Rolle der TEMs in der Geweberegeneration nahelegt. Abschliessend lässt sich festhalten, dass intermediäre Monozyten ein wesentliches diagnostisches sowie auch prädiktives Markerpotential in Patienten mit KRK besitzen.

Abstract (English)

Human monocytes represent a heterogenous population of highly versatile immune cells. They are officially classified by their differential expression of the pattern recognition receptor CD14 and the Fc receptor CD16 into the major subset of CD14++CD16- classical and the two minor subsets of CD14++CD16+ intermediate and CD14+CD16++ non-classical monocytes, all of which have distinct genetic, phenotypical and functional properties. Classical monocytes show high phagoycytosis potential, non-classical monocytes produce highest amounts of pro-inflammatory cytokines, and intermediate monocytes are specialized in antigen presentation and express highest levels of pro-angiogenic molecules including TIE2. TIE2-expressing monocytes (TEMs) are selectively enriched in the intermediate subset and represent a major monocyte population in tumors which is proposed to promote cancer growth. Given the diverse nature of human monocytes and their development into tumor-associated macrophages, we hypothesized that the local disturbance in the tumor tissue may be reflected by circulating monocytes, either numerically or in terms of gene expression and function, and thus might precede alterations in macrophage infiltration or polarization in tumor tissue. We thus characterized monocyte subsets in blood and tissue of colorectal cancer (CRC) patients. Our results show that intermediate monocytes (but not TEMs) are significantly elevated in the blood of colorectal cancer patients and possess diagnostic potential for CRC diagnosis. Highest levels of intermediate monocytes were detected in localized disease and a stronger in vitro induction of these cells was observed in response to supernatants from primary as opposed to metastastic colon cancer cells. These findings support a role of intermediate monocytes in early tumor recognition by the innate immune system. In neoadjuvant cancer therapy for metastasized CRC, the frequency of blood intermediate monocytes rapidly increased after 2 therapy cycles and correlated with radiological treatment response, while their gene expression and migratory capacity remained unaltered. This increase of intermediate monocytes is likely to reflect the systemic response to the cytotoxic destruction of tumor tissue by chemotherapy. Notably, the blood levels of intermediate monocytes were also found to correlate with tumor infiltration by CD14+CD16+ monocytes in colorectal liver metastases (CLM). After liver resection for CLM, blood monocytes shifted further to remarkably high numbers of intermediate monocytes on postoperative day (POD) 1, which correlated with C-reactive protein values, likely reflecting the acute phase reaction. Sustained levels of intermediates on POD 3 signifcantly correlated with elevated liver enzymes, a marker of delayed liver regeneration. Intermediate monocytes, in particular TEMs, accumulated in subhepatic wound fluid by POD 3, which supports a role for TEMs in tissue regeneration. In conclusion, intermediate monocytes were found to exhibit substantial diagnostic and predictive marker potential for CRC patients.

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