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Bibliographic Metadata

Title
A double-edged sword: Induction of immunological tolerance in stem cell transplantation and cancer / submitted by Barbara Dillinger
Additional Titles
Ein zweischneidiges Schwert: Induktion immunologischer Toleranz bei Stammzelltransplantation und Krebs
AuthorDillinger, Barbara
Thesis advisorHolter, Wolfgang
Published2017
DescriptionXIV, 103 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionOctober 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)CD28-Blockade / Toleranz / Alloantigen-spezifisch / ex vivo / graft-versus-host disease / aufrechte Pathogenreaktivität / Ganglioside / Glioblastom / IFN- / Tumor Immunsuppression / Tumor Mikroumgebung
Keywords (EN)CD28 blockade / tolerance / alloantigen specific / ex vivo / graft-versus-host disease / preserved pathogen reactivity / Ganglioside / Glioma / IFN- / tumor immunosuppression / tumor microenvironment
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17388 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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A double-edged sword: Induction of immunological tolerance in stem cell transplantation and cancer [15.56 mb]
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Classification
Abstract (German)

Die Induktion von T Zell-vermittelter Toleranz ist ein lebenswichtiger Mechanismus um die Zerstörung von normalem, gesundem Gewebe durch Immunüberreaktionen zu verhindern, wird jedoch auch von Tumoren ausgenützt um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen und die Tumorentstehung zu fördern.

Im Verlauf einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist das Entstehen von Toleranz des Transplantats gegen den Empfänger entscheidend für das Überleben des Patienten. Toleranz entwickelt sich nach bis zu 12 Monaten, eine Zeitspanne die zu lange sein könnte, da sich die akute Spender-gegen-Empfänger-Krankheit (engl. Graft-versus-host disease; GvHD) schnell entwickelt. Deshalb strebt die Wissenschaft nach neuen Ansätzen, die Toleranz vor, beziehungsweise kurz nach der Transplantation initiieren. Ein solcher Ansatz ist die Blockade der CD28 Ko Stimulation, welche systemisch appliziert GvHD verhindert, jedoch auch anti mikrobielle oder anti-Tumor Reaktionen reduziert. Deshalb wurde untersucht, ob humane und murine T-Zellen unter ex vivo CD28 Blockade GvHD verhindern, jedoch gegen Pathogene reaktiv bleiben. Wir konnten zeigen, dass ex vivo CD28 blockierte T-Zellen (i) nicht mehr proliferieren oder entzündungsfördernde Zytokine gegen Alloantigene produzieren, (ii) gegen mikrobielle Erreger reaktiv bleiben und (iii) keine GvHD in einem murinen Transplantationsmodell auslösen. Daraus schließen wir, dass die CD28 Blockade eine potentielle präventive Therapie gegen GvHD und Tumorrezidiven nach Transplantation wäre und die immundefiziente Phase durch T Zell Immunität gegen lebensgefährliche Infektionen überbrückt wird.

Toleranzinduktion kann jedoch auch die Erkennung von Krebs durch das Immunsystem verhindern und somit dessen Entstehung und Fortschreiten begünstigen. Ganglioside, welche vom Tumor in die Tumorumgebung ausgeschüttet werden und infiltrierende Immunzellen inhibieren, verhindern so die Immunerkennung. Interferon (IFN ), ein Zytokin mit dem Potential „blinde“ Immunzellen zu reaktivieren, wirkt kontextabhängig: entweder (i) pro-inflammatorisch gegen Tumore oder (ii) anti inflammatorisch immuninhibierend. Daher wurde untersucht, ob IFN- in einer Gangliosid-reichen Umgebung, immuninhibierenden Mechanismen in humanen dendritischen Zellen (engl. Dendritic cells; DCs) entgegenwirkt oder begünstigt und ob die in vivo Expression von Gangliosid-Synthase und IFN Genen das Überleben von Glioblastompatienten beeinflusst. Wir konnten zeigen, dass IFN- der Gangliosid-induzierten Immuninhibierung in einer TLR-vermittelten inflammatorischen Umgebung nicht entgegen wirkt und den DC Phänotyp Richtung Immunsuppression veschiebt. Dieser immuninhibierende Phänotyp zeigte sich durch eine verringerte Expression von Ko Stimulations Molekülen und einer herabgesetzten Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine, die zu einem reduzierten Stimulationspotenzial für eine CD8+ T-Zellantwort führte. Zusätzlich wurde das immunsuppressive, intrazelluläre Enzym IDO und das Immuncheckpoint Molekül PD L1 durch IFN , in der Gegenwart von Gangliosiden, erhöht. Letztendlich konnten wir in zwei unabhängigen Datensätzen zeigen, dass eine erhöhte Ko-Expression von Gangliosid Synthase und IFN- Genen mit einer verringerten Überlebensrate in 82 Glioblastom Patienten korreliert. Daraus schließen wir, dass IFN- zusammen mit Gangliosiden, eine immunstimulatorische zu einer immunsuppressiven Umgebung verlagert und somit die Krebsentwicklung durch Abschaltung des Immunsystems fördert.

Abschließend, konnten wir mit unseren Studien zum Verständnis der Entstehung von Toleranz in zwei Systemen beitragen: (i) vorteilhafte Toleranzinduktion nach einer Stammzelltransplantation, die durch Ko-stimulations Blockade erfolgreich induziert werden kann und (ii) die Tumor-induzierte Toleranz, welche durch das Schlüsselzytokin IFN- noch zusätzlich gefördert wird und dadurch das Entkommen des Tumors vom Immunsystem unterstützt.

Abstract (English)

The induction of tolerance in T cells is a vital process to prevent the destruction of normal healthy tissue by excessive immune dysfunctions, but however can also be used by tumors to avoid immune detection and favor immune escape.

In the course of hematopoietic stem cell transplantation, induction of tolerance of the transplanted graft against the recipient is a crucial step for the survival of a patient. Tolerance development takes up to 12 months, a time frame which could be too long with regards to the fast kinetics of acute graft versus host disease (GvHD). Research is therefore driven to find new approaches to induce T cell tolerance before or right after transplantation. One such approach is the blockade of CD28 co-stimulation, which was shown to effectively inhibit GvHD when applied systemically, but however may dampen graft versus leukemia (GvL) reactions and anti-microbial defense. Therefore, the potential of ex vivo CD28 blockade on human and murine T cells to prevent GvHD while maintaining pathogen-specific reactions, was investigated. We could show that T cells, blocked ex vivo by huCD28 or muCD28, are (i) inhibited to proliferate and produce inflammatory cytokines against alloantigen, (ii) maintain the potential to react to microbial threats and (iii) do not induce GvHD in a mismatched murine transplantation model. We therefore conclude that CD28 blockade could be a potential approach to prevent GvHD and relapses after transplantation and bridge the immunodeficient period, avoiding life-threatening infections in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) patients.

In the course of cancer, tolerance induction favors tumor development and progression, preventing the detection by the immune system. Biological molecules aiding immune evasion, such as gangliosides, are shed by tumors into the tumor microenvironment (TME), affecting infiltrating immune cells to promote tumor survival. Interferon- (IFN-), a cytokine with the attributed potential to reactivate “blind” immune cells, was shown to act context specific: (i) pro inflammatory anti-tumorigenic or (ii) anti inflammatory immune-inhibiting. Therefore it was investigated, whether IFN-, in a ganglioside rich environment, abrogates or favors immune-inhibitory pathways in human dendritic cells (DC) and whether the in vivo expression of molecules associated with ganglioside synthesis and IFN- signaling influences the survival of glioblastoma patients. We found that IFN- did not counteract ganglioside induced immune inhibitory mechanisms in a Toll-like receptor (TLR)-mediated inflammatory environment and resulted in a phenotypic shift towards immune suppression in DCs. This inhibitory DC phenotype was supported by a downregulation of co-stimulatory molecules and the secretion of pro-inflammatory cytokines, which led to a decreased stimulatory potential to induce CD8+ mediated immune reactions. Furthermore, the intracellular, immune-inhibitory enzyme indoleamine 2,3, dioxygenase (IDO) and the immune checkpoint molecule programmed death ligand-1 (PD-L1), were found to be even enhanced upon DC stimulation with IFN- in the presence of gangliosides. Finally, increased expression of ganglioside synthesis and IFN- genes could be correlated to decreased survival in a cohort of 82 glioblastoma patients in two independent data sets. It therefore can be concluded that IFN- combines with gangliosides and shifts the balance from an immune-stimulatory to an immune-suppressive environment, potentially promoting cancer progression and tumor immune escape.

In conclusion, with our studies we essentially contributed to the understanding of tolerance induction in two contrary settings: (i) favorable tolerance induction in the course of stem cell transplantation which could be effectively achieved by co-stimulation blockade and (ii) tumor induced tolerance, which is enforced by the key cytokine IFN- in an immunosuppressive environment to aid tumor immune escape.

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