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Bibliographic Metadata

Title
Crosstalk between autophagy, paired box protein PAX6, and unfolded protein response in the ultraviolet-A stress response of humanlLimbal stem cells / submitted by Maria Laggner
Additional Titles
Das Zusammenspiel von Autophagie, Paired Box Protein PAX6 und der ungefaltenen Proteinantwort in der Ultraviolet-A Stressantwort von humanen, limbalen Stammzellen
AuthorLaggner, Maria
Thesis advisorSchmidt-Erfurth, Ursula
Published2017
Description174 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionDecember 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)limbale Stammzellen / Ultraviolet-A / Autophagie / oxydativer Stress / PAX6 / Zellzyklusregulierung / ungefaltene Proteinantwort / photodegenerative Hornhauterkrankungen
Keywords (EN)limbal stem cells / ultraviolet-A / autophagy / oxidative stress / PAX6 / cell cycle dynamics / unfolded protein response / photodegenerative corneal diseases
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17390 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Crosstalk between autophagy, paired box protein PAX6, and unfolded protein response in the ultraviolet-A stress response of humanlLimbal stem cells [13.92 mb]
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Classification
Abstract (German)

Limbale Stammzellen (LSZ) sind eine unipotente Stammzellpopulation, die die Gewebshomöostasie des Hornhautepithels aufrechterhalten und die Regeneration des Epithels nach Trauma gewährleisten. Ultraviolettes Licht (UV), insbesondere UVA, ist ein omnipräsenter Umweltfaktor mit potentiell schädigender Auswirkung auf die Physiologie und Funktion von LSZ. Dennoch sind die Auswirkungen von UVA Strahlen auf LSZ weitestgehend unbekannt und die zellulären Mechanismen, welche LSZ vor UVA-induzierten Zellschäden schützen, wurden noch nicht erforscht. In dieser Arbeit wurde Autophagie, ein lysosomaler Abbaumechanismus, welcher intrazelluläre Proteostasie und diverse Stammzellfunktionen reguliert, als zentraler Aspekt der zellulären UVA Stressantwort von LSZ identifiziert. UVA-induzierte Autophagie ist für die Aufrechterhaltung der intrazellulären Redoxhomöostasie erforderlich und fungiert als Zellzyklusregler von LSZ unter UVA Stress. Die Aktivität des okulären Mastertranskriptionsfaktors PAX6 ist sensibel gegenüber durch UVA hervorgerufenem, oxydativem Stress und seine subzelluläre Lokalisation hängt von photoaktivierter Autophagie ab. Als Folge des Autophagie-vermittelten nuklearen Exportes von PAX6 werden LSZ in einen Zellzyklusarrest versetzt. Im Gegensatz dazu verweilen Autophagie-defiziente LSZ im Zellzyklus und proliferieren weiterhin nach UVA-induziertem Zellstress. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass UVA Bestrahlung zu endoplasmatischem Retikulum (ER) Stress und darauffolgender Aktivierung der drei Signalwege der ungefaltenen Proteinantwort (UPR) führt. Eine beeinträchtigte Autophagie verstärkte nicht nur ER Stress, sondern auch das Ausmaß der UPR Induzierung in UVA gestressten LSZ. Letztlich konnte Autophagie in LSZ unter starker UVA Belastung ein zellschützender Effekt nachgewiesen werden. Zusammenfassend konnten in dieser Arbeit molekulare Mechanismen identifiziert werden, die LSZ vor zyto- und proteotoxischen Auswirkungen von UVA Strahlung schützen. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse tragen zu einem besseren Verständnis von pathologischen Veränderungen der Hornhaut, welche auf phototoxische UVA Strahlungsbelastung zurückzuführen sind, bei. Weitere Untersuchungen der LSZ-UVA Stressantwort eröffnen neue Möglichkeiten medizinischer Maßnahmen für die Prävention und/oder Therapie von UVA-bedingten Hornhauterkrankungen.

Abstract (English)

Limbal stem cells (LSC), a population of unipotent self-renewing stem cells, maintain corneal epithelial homeostasis and warrant post-injury regeneration. Ambient ultraviolet-A (UVA) radiation is a major, omnipresent environmental hazard jeopardizing LSC function and viability. Excessive UVA exposure has been associated with increased risk of developing photodegenerative, ocular surface disorders characterized by oxidative damage, epithelial defects, and visual impairment. Nonetheless, cellular mechanism(s) constituting LSCs stress response to counteract UVA-induced reactive oxygen species and cytotoxic stress, so far, remain elusive. In this study, autophagy, a ubiquitous detoxification process governing proteostasis and various stem cell properties, was identified as a central linchpin of LSCs defense against UVA-elicited cellular stress. Antioxidant, regulatory, as well as cytoprotective functions of autophagy were revealed. Photo-activated autophagy was found essential for balancing post UVA redox status and adapting LSCs cell cycle dynamics by regulating subcellular localization of the ocular master transcription factor PAX6. By promoting PAX6 nuclear-to-cytoplasmic translocation, autophagy was crucial to enable p21-mediated cell cycle arrest in LSCs confronted with UVA stress. By comparison, autophagy deficiency resulted in perturbed redox balance and cell cycle progression of UVA-irradiated LSCs, corroborating autophagys function as a regulatory pacemaker of LSC cell cycle dynamics under UVA stress. Moreover, unfolded protein response (UPR) was implicated in LSCs cellular defense against UVA-elicited proteotoxic stress. UPR is proposed as an endoplasmic reticulum (ER) stress sensor and activates cyto-protective autophagy to alleviate proteotoxic stress. Impaired autophagy exacerbated UVA-induced ER stress and culminated in amplified UPR induction, suggesting that an intricate crosstalk between autophagy and UPR fine-tunes the global ER stress response of UVA-stressed LSCs. Taken together, results presented in this work identified molecular mechanisms implicated in LSCs defense against UVA-induced cyto- and proteotoxic stress and contribute to a better understanding of UVA-related corneal pathology and disease etiology. Modulators targeting the integrated UVA stress response of LSCs harbor promising potential to prevent and/or treat UVA-associated LSC ocular surface diseases.

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