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Bibliographic Metadata

Title
High “on treatment” platelet reactivity in the Intensive Care Unit / submitted by Christian Schörgenhofer
Additional Titles
Hohe Plättchenreaktivität auf der Intensivstation
AuthorSchörgenhofer, Christian
Thesis advisorJilma, Bernd
Published2017
Description103 Blatt : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionNovember 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)P2Y12 Rezeptor / Clopidogrel / Prasugrel / Acetylsalizylsäure / Intensivstation / Kritisch Krank / Pharmakokinetik / Pharmakodynamik / Pantoprazol / Cytochrom
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17294 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
High “on treatment” platelet reactivity in the Intensive Care Unit [11.61 mb]
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Abstract (German)

Es gibt kaum Daten über die Effekte und die Pharmakokinetik von Thrombozytenaggregationshemmern bei kritisch kranken Patienten. HTPR beschreibt eine residuale Thrombozytenreaktivität trotz Einnahme hemmender Therapie. Auf Grund der speziellen Eigenschaften dieser Patienten, welche sich durch Infektionen, systemische

Entzündungsreaktionen, Organversagen und veränderter Pharmakokinetik definieren, nahmen wir an, dass HTPR besonders häufig vorkommt. Diese Dissertation untersucht die Effekte und

die Pharmako-kinetik von Azetylsalizylsäure (ASA), Clopidogrel und Prasugrel in kritisch kranken Patienten.

Tatsächlich ist die Prävalenz von HTPR in kritisch kranken Patienten deutlich höher als in Referenzpopulationen: Laut Vollblutaggregometrie sprachen (i) 85% (95% Konfidenzintervall (CI): 74-93%) der mit ASA, (ii) 74% (95% CI: 59-87%) der mit Clopidogrel und (iii) 65% (95% CI: 43-84%) der mit Prasugrel therapierten Patienten unzureichend auf die Therapie an. Die Analyse der Plasmakonzentrationen zeigte eine höchst variable Resorption dieser peroraler Medikamente. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel übersteigen normalerweise die der Prodrug um das 30-fache.

Kritisch kranke Patienten können Clopidogrel nicht aktivieren und die Konzentrationen der Prodrug lagen sogar über jenen des aktiven Metaboliten. Wir nahmen an, dass eine reduzierte Aktivität von Enzymen des Cytochromsystems dafür verantwortlich ist und untersuchten die Halbwertszeit des ähnlich metabolisierten Pantoprazols. Diese war 5-fach höher als in Referenzpopulationen, was unsere Annahme bestätigte. Bei mit Prasugrel behandelten kritisch kranken Patienten unterschied sich die Prävalenz von HTPR bei ADP- und P2Y12-Rezeptor spezifischer Tests deutlich (Median: 65% vs. 26%), was auf eine zunehmende Bedeutung von P2Y12-Rezeptor unabhängigen Mechanismen hinweisen könnte.

Zusammenfassend spricht ein Großteil der mit Thrombozytenaggregationshemmer behandelten, kritisch kranken Patienten nur unzureichend auf die Therapie an. Intravenöse Verabreichungsformen, alternative Dosierungen und Cytochrom-unabhängige Medikamente könnten die Therapie dieser Menschen verbessern.

Abstract (English)

There are only limited data on the effects or on the plasma concentrations of platelet inhibitory drugs in critically ill patients. High “on treatment” platelet reactivity (HTPR) describes an insufficient platelet inhibition in spite of anti-platelet treatment. Based on the specific properties of this population, which typically feature infections, inflammatory responses, organ failure and altered pharmacokinetics, we hypothesized that HTPR may occur frequently. This thesis comprises three clinical trials that investigated the effects and drug concentrations of acetylsalicylic acid (ASA), clopidogrel and prasugrel in critically ill patients.

The prevalence of HTPR was substantially higher in critically ill patients compared to reference populations: according to whole blood aggregometry (i) 85% (95% confidence intervals (CI): 74-93%) of ASA treated patients, (ii) 74% (95% CI: 59-87%) of clopidogrel treated patients, and (iii) 65% (95% CI: 43-84%) of prasugrel treated patients responded poorly to treatment. Plasma concentrations revealed highly variable absorption after intake of these drugs. Plasma concentrations of the active metabolite of clopidogrel usually exceed those of the prodrug 30-fold, while critically ill patients failed to metabolize clopidogrel and levels of the prodrug were even slightly higher than those of the active metabolite. We hypothesized that an inflammation-induced downregulation of cytochrome enzyme activity may be the underlying mechanism and measured pharmacokinetics of the similarly metabolized pantoprazole. The half-life of pantoprazole was 5-fold increased compared to reference populations, which independently confirmed our hypothesis. In prasugrel treated patients the HTPR rate differed relevantly between ADP- and P2Y12 receptor specific platelet function tests (median 65% vs. 26%). Possibly, during critical illness P2Y12 receptor independent pathways may gain importance for ADP-induced platelet activation.

In conclusion, these three trials show that the majority of critically ill patients are insufficiently treated with antiplatelet drugs. Intravenous formulations, alternative dosing regimens and use of cytochrome independent drugs may improve treatment.

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