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Bibliographic Metadata

Title
Einfluss von Colistin auf LPS-induzierte Entzündung in gesunden Freiwilligen / eingereicht von Lukas Erber
AuthorErber, Lukas
Thesis advisorZeitlinger, Markus ; Peter, Matzneller
Published2018
Description83 Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Date of SubmissionApril 2018
LanguageGerman
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Colistin / Endotoxin / LPS / Sepsismodell
Keywords (EN)colistin / endotoxin / LPS / Sepsis model
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-13572 Persistent Identifier (URN)
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Einfluss von Colistin auf LPS-induzierte Entzündung in gesunden Freiwilligen [1.87 mb]
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Abstract (German)

Infektionen mit antibiotikaresistenten Keimen stellen mittlerweile eine ernstzunehmende Bedrohung für unser Gesundheitssystem dar. Trotz großer Bemühungen lässt sich der Trend einer insgesamt steigenden Resistenz nur schwer beeinflussen.

Die Sepsis ist ein äußerst komplexes Krankheitsbild und bringt die Medizin seit jeher an ihre Grenzen. Selbst heute ist die Sepsis eine der häufigsten Todesursachen. Während der Sepsis kann eine überschießende Reaktion des Immunsystems zu einer potentiell irreversiblen Schädigung der Organe führen. Um dies zu verhindern ist es notwendig sowohl die Infektion zu bekämpfen als auch die Immunreaktion zu kontrollieren.

Lipopolysaccharid (LPS) ist ein Zellwandbestandteil von gram-negativen Bakterien, der selbst in geringen Konzentrationen eine starke Immunreaktion auslösen kann. Damit ist es maßgeblich an der Entstehung einer Sepsis im Zuge einer Infektion mit Gram-negativen Keimen beteiligt. Nicht nur bei der Sepsis ist die Entzündungsreaktion selbst, also die Abwehrreaktion des Körpers auf eine Noxe, verantworlich für einen Teil des eigentlichen Schadens am Gewebe beziehungsweise am gesamten Organismus. Darum besteht in vielen Fällen die Therapie darin, die Entzündungsreaktion zu unterbinden oder abzuschwächen.

Eine mögliche Strategie besteht darin, medikamentös in bekannte Signalketten einzugreifen, etwa durch Neutraliseren der Bakterillen Toxine wie LPS. Colistin hat in-vitro und in-vivo in Tierstudien bewiesen, dass es in der Lage ist das LPS zu binden und damit zu neutralisieren.

Diese Eigenschaft von Colistin ist von allgemeinem Interesse, da es sich, über die Funktion eines Antibiotikums hinaus, als ein wertvolles Therapeutikum in der Behandlung der Gram-negativen Sepsis herausstellen könnte.

Es konnte in der vorliegenden Arbeit erfolgreich gezeigt werden, dass Colistin auch im Menschen die Fähigkeit besitzt LPS-getriggerte Reaktionen abzuschwächen und dadurch weniger Entzündungsmediatoren gebildet werden. Dies lässt die Hypothese zu, dass diese LPS-antagonisierende Eigenschaft von Colistin auch unabhängig von seiner Aktivität als Antibiotikum eine Rolle in der Behandlung einer Gram-negativen Sepsis spielen könnte.

Abstract (English)

Modern Health Services are facing a serious challenge. Even though new strategies are followed and tried every year, there is an ongoing trend towards increasing resistance of various strains of pathogenic bacteria to antibiotic treatment. Infection with a resistant germ will cause prolonged and more serious illness which is more likely to cause sepsis and death. At the same time, the number of newly developed antibiotics has steadily decreased over the years. Both of these developments have led to the increased use of “older” compounds which have not (or only to a minor extent) been employed in clinical practice for many years.

One of these drugs is colistin, the only member of polymyxin antibiotics currently in use in Austria. It was once part of regular clinical practice until, due to growing evidence of nephro- and neurotoxic properties; it was more and more displaced by antibiotics with more favourable characteristics. However, in recent years colistin has regained interest due to the global increase of bacterial multidrug resistance. It was shown that careful dosing and monitoring can make therapy with colistin safer and adverse events less likely than formerly assumed.

Sepsis is a most complex illness and continues to push medical practice and science to its boundaries. Even today sepsis is one of the leading causes of death. During sepsis an excessive and dysregulated immune response can cause irreversible damage of organs and ultimately death. To prevent that it is not only necessary to deal with the infection itself, but also to fight the dysregulated immune response.

Endotoxin or Lipopolysaccharide (LPS) is part of the cell membrane of Gram-negative bacteria and plays a significant role in the pathogenesis of sepsis during Gram-negative infections. Even small amounts can cause a strong immune response. In in-vitro and in-vivo studies in animals colistin has been shown to be able to bind and neutralize LPS.

The present study has shown that the anti-endotoxin property of colistin are reproducible also during LPS-induced inflammation in human healthy volunteers, denoted by a marked reduction of circulating cytokines. This property makes colistin a potentially useful tool for the treatment and prevention of gram-negative sepsis.

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