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Title
Single nucleotide polymorphisms associated with increased neutrophil extracellular trap burden and outcome after ST-elevation acute coronary syndrome / eingereicht von Julian Müller
Additional Titles
Einzelnukleotidpolymorphismen, die mit einer erhöhten Anzahl von neutrophilen extrazellulären Fallen und dem Outcome nach ST-Hebungsinfarken assoziiert sind
AuthorMüller, Julian
Thesis advisorLang, Irene
Published2018
Description87 Blatt : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionMay 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Herzinfarkt / Neutrophile extrazelluläre Fallen / DNase / Einzelnukleotidpolymorphismen / Q222R / Outcome / akutes Koronarsyndrom / ST-Hebungsinfarkt / NETs / Neutrophile Granulozyten / Kardiologie
Keywords (EN)STEMI / STE-ACS / myocardial infarction / NET / neutrophil extracellular trap / neutrophil / SNP / single nucleotide polymorphism / Q222R / DNase / outcome / cardiology
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Abstract (German)

Neutrophile Granulozyten können ihr Chromatin besetzt mit zytoplasmatischen und granulären Proteinen als Reaktion auf bestimmte Stimuli ausstoßen. Aktuelle Studien verdeutlichen, dass sogenannte Neutrophil extracellular traps (NETs) ein Gerüst für thrombotische Verschlüsse der Koronararterien bilden. Die Anzahl von NETs im Koronargefäß und die Aktivität der DNase korrelieren mit der Infarktgröße in der Magnetresonanztomographie und der Rückbildung der ST-Strecke im Elektrokardiogramm. Außerdem erhöht eine verminderte DNase Aktivität aufgrund des Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) Q222R die Wahrscheinlichkeit ein akutes Koronarsyndrom zu erleiden.

Wir haben die SNPs in den DNase Genen von 228 Patienten mittels Echtzeit-Polymerasekettenreaktion analysiert. Diese PatientInnen wurden innerhalb der letzten 10 Jahre im AKH Wien aufgrund eines ST-Hebungsinfarktes mittels einer primären Koronarintervention (pPCI) behandelt. Diese Patienten wurden im Durchschnitt nach 4,5 Jahren zu einer Nachuntersuchung eingeladen. Es wurden Surrogatmarker von NETs bestimmt, CK-MB AUC (ein Marker für die Infarktgröße) und die Rückbildung der ST-Strecke (ein Marker für die Wiederdurchblutung) wurden berechnet. Des Weiteren wurden eine Echokardiographie, ein Elektrokardiogramm, ein Anamnese, eine körperliche Untersuchung sowie eine Blutabnahme durchgeführt. Alle Ergebnisse wurden mit der jeweiligen DNase Genexpression korreliert.

Bei Patienten mit SNP Q222R zeigten sich erhöhte Mengen an zirkulierendem zitrulliniertem Histon H3 (citH3), einem Surrogatmarker von NETs. Der SNP Q222R zeigte eine positive Korrelation mit arteriellem Bluthochdruck. Bei Hypertonikern mit Q222R Mutation konnte eine zufriedenstellende Blutdruckeinstellung schwerer erreicht werden. Q222R Träger wiesen außerdem einen höheren Anteil an positiver Familienanamnese für Herzinfarkte sowie ein jüngeres Alter beim Index-ST-Hebungsinfarkt als die Vergleichsgruppe auf. Die Menge an citH3 im betroffenen Koronargefäß während der pPCI im Rahmen des STE-ACS korrelierte negativ mit der linksventrikulären Auswurffraktion während der Nachuntersuchung.

Eine reduzierte DNase Aktivität infolge des SNPs Q222R bewirkt einen verminderten Abbau von zirkulierenden NETs, welche als treibende Kraft für verschiedene unerwünschte Wirkungen wie größeres Herzinfarktareal, Bluthochdruck oder schnellerer Atheroskleroseentwicklung wirken könnten.

Abstract (English)

Upon activation, neutrophils are able to eject chromatin structures decorated with cytoplasmatic and granular proteins, which are named neutrophil extracellular traps (NETs). Recent data illustrate that coronary NETs constitute a scaffold for thrombotic coronary occlusions. Coronary NET-burden and DNase activity correlate with infarct size and ST-segment resolution. Impaired DNase activity due to single nucleotide polymorphism (SNP) Q222R increases the risk of ACS.

We analysed DNase SNPs of 228 patients with previously undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation acute coronary syndrome by real time polymerase chain reaction. These patients were hospitalized in the AKH over the last 10 years. We invited them to a follow-up examination after an average of 4.5 years after their index STE.ACS. We tested patients plasma for a surrogate marker of NETs. CK-MB area under the curve (surrogate marker of infarct size) and ST-segment resolution (reperfusion) were computed. Further echocardiography, electrocardiography, blood draw, anamnesis and patient examination was performed. All results were correlated with the respective DNase gene expression.

Patients with Q222R showed higher amounts of circulating citrullinated histone H3, a surrogate marker of NETs. SNP Q222R could be correlated with higher incidence of hypertension. In patients with hypertension treatment success was harder to achieve if SNP Q222R was present. In Q222R carriers positive family history for cardiovascular diseases was more present as well as age at index ST-elevation myocardial infarction was younger. Intracoronary measured citH3 from plasma during pPCI because of STE-ACS correlated negatively with LVEF at follow-up.

A reduced DNase activity due to SNP Q222R results in increased amounts of circulating NETs, which might act as driving force for several cardiovascular diseases like increased infarct areal, arterial hypertension or progress of atherosclerosis.

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