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Bibliographic Metadata

Title
Clinical trials with multiple objectives in small populations / submitted by Susanne Urach
Additional Titles
Klinische Studien mit multiplen Zielen in kleinen Studienpopulationen
AuthorUrach, Susanne
Thesis advisorPosch, Martin
Published2018
Descriptionxi, 145 Seiten : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionFebruary 2018
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Studiendesigns mit mehreren Armen und Stufen / mehrere Behandlungsarme / frühes Stoppen / geschlossenes Testen / multiple Vergleiche / mehrere Endpunkte / multivariate Resultate / Kombinieren von Outcomes / zusammengesetzte Endpunkte / multiples Testen / kleine Studienpopulationen / seltene Erkrankungen / Goal attainment scaling / Mixed-Effekt-Modell / kategorische Daten / Patienteninvolvierung / kleine heterogene Studienpopulationen
Keywords (EN)multi-arm multi-stage designs / multiple treatment arms / early stopping / closed testing / multiple comparisons / multiple endpoints / multivariate responses / combined outcomes / composite endpoints / multiple testing / small populations / rare diseases / goal attainment scaling / mixed effects model / categorical data / patient involvement / small heterogeneous populations
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17121 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Clinical trials with multiple objectives in small populations [2.13 mb]
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Reference
Classification
Abstract (German)

In klinischen Studien zur Entwicklung von Therapien für seltenen Erkrankungen stellt die niedrige Fallzahl an Patienten, welche in einem überschaubaren Zeitraum rekrutiert werden können, ein zentrales Problem für statistische Schlussfolgerungen dar. Diese Dissertation beschäftigt sich mit dem Testen von Hypothesen im Rahmen von konfirmatorischen Studien mit kleinen Fallzahlen. Eine Reduktion der benötigten Fallzahl kann durch Zwischenanalysen mit der Möglichkeit auf Grund von erwiesener Effektivität oder Aussichtslosigkeit zu stoppen, durch die Verwendung effizienterer multipler Testprozeduren oder durch Verfahren zur Kombination mehrerer Endpunkte erreicht werden. Da die Wahrscheinlichkeit mindestens eines positiven Testresultats mit der Anzahl der durchgeführten Tests zunimmt (auch wenn kein Behandlungseffekt vorherrscht), verlangen konfirmatorische Analysen eine Anpassung für Zwischenanalysen und multiples Testen, um die Häufigkeit eines multiplen Fehlers 1. Art zu kontrollieren. In Kapitel 2 wird der derzeitige Stand der Methoden zu adaptiven Studiendesigns, multiplen Testprozeduren und kombinierter Endpunkte illustriert, auf welchem die späteren Kapitel 3, 5 und 4 mit den Publikationen dieser kumulativen Dissertation aufbauen. Der Artikel in Kapitel 3 beschäftigt sich mit mehrarmigen gruppensequentiellen Studien zum Vergleich mehrerer Behandlungsarme zu einem Kontrollarm bezüglich eines Endpunktes mit einer Zwischenanalyse, welche die Möglichkeit des Stoppens bietet. Zwei Stoppregeln entsprechend unterschiedlicher Studienziele werden betrachtet, ihre Verwerfungsgrenzen optimiert und ihre Performance verglichen. Bei Studiendesigns mit simultanem Stoppen wird die gesamte Studie beendet, sobald für einen der Behandlungsarme die Nullhypothese keines Behandlungseffektes verworfen werden kann. Bei Studiendesigns mit separatem Stoppen stoppt nur die Patientenrekrutierung zu Behandlungsarmen, für welche ein signifikanter Behandlungseffekt bereits nachgewiesen werden konnte, alle anderen werden weitergeführt. Die Häufigkeit eines Fehlers 1. Art wird durch eine sogenannte "closed testing procedure" angewandt auf gruppensequentielle Tests der Schnitt- und Elementarhypothesen kontrolliert. Es wird gezeigt, dass bei simultanem Stoppen weniger konservative Verwerfungsgrenzen für die lokalen Tests der Elementarhypothesen angewandt werden können. Der zweite Artikel in Kapitel 5 beschäftigt sich mit dem Problem der Analyse von heterogenen, patientenzentrierten Daten eines "goal attainment scaling" (GAS) Endpunktes. Als Bewertungsmethode evaluiert GAS Behandlungen auf der Basis individueller, patientenspezifischer Ziele, deren Erreichen auf einer präspezifizierten gemeinsamen ordinalen Skala abgebildet wird. Die Eigenschaften unterschiedlicher Möglichkeiten des Hypothesentestens werden basierend auf einem allgemeinen statistischen Modell für GAS Daten untersucht. Simulationen werden durch Anwendung eines latenten Variablenansatzes zur Generierung der GAS Daten durchgeführt. Der Einfluss bestimmter Modellparameter wird untersucht und Empfehlungen für das Design klinischer Studien mit einem GAS Endpunkt werden abgeleitet. Kapitel 4 enthält einen Review über bestehende Methoden multiple Endpunkte im Falle geringer Fallzahlen zu kombinieren oder zu testen, um einerseits die Power für Tests einer globalen Nullhypothese zu erhöhen und andererseits konfirmatorische Schlüsse für mehrere Endpunkte zu ermöglichen. Der Fokus liegt hierbei auf der Durchführbarkeit von Methoden, welche nicht alleinig auf asymptotischen Resultaten beruhen, in Studien mit kleiner Fallzahl. Die Anwendbarkeit der unterschiedlichen Methoden wird mit Beispielen klinischer Studien illustriert.

Abstract (English)

Statistical inference in clinical trials for the development of therapies of rare diseases suffers from the limitation of low numbers of patients who can be recruited in a reasonable time frame. This thesis is concerned with hypothesis testing in the framework of confirmatory studies with small sample sizes. A reduction of the required sample size for clinical trial designs can be achieved by including interim analyses with the possibility to stop the trial early due to efficacy or futility or by using more powerful multiple testing and combined endpoint methodology. As the probability of at least one positive result increases with the number of tests performed (even in case there is no treatment effect), confirmatory analyses demand an adjustment for interim analyses and multiple testing to control the multiple type I error rate. In Chapter 2, on which Chapters 3, 4 and 5 containing the publications of this cumulative thesis are based, the current state of methodology concerning adaptive clinical trial designs, multiple testing procedures and the combination of multiple endpoints is illustrated. The article in Chapter 3 deals with two-stage multi-arm group sequential trials comparing several treatments to a common control with one interim analysis with the possibility to stop. Two stopping rules corresponding to different trial objectives are considered, the corresponding rejection boundaries optimized and the operating characteristics compared. For trial designs with simultaneous stopping, the whole trial is stopped as soon as for any of the arms the null hypothesis of no treatment effect can be rejected. For trial designs with separate stopping, only the recruitment to arms for which a significant treatment effect could be demonstrated is stopped, all others are continued. The multiple type I error rate is controlled by the closed testing procedure applied to group sequential tests of intersection and elementary hypotheses. It is shown that for the simultaneous stopping rule, less conservative rejection boundaries for the local tests of elementary hypotheses can be applied. Chapter 4 is a review on the current methodology for combining and testing multiple endpoints in small clinical trials to either increase power for testing a global hypothesis or enable confirmatory conclusions on several endpoints. The focus is on feasibility of methods which do not solely rely on asymptotic considerations in trials with small sample sizes. The article in Chapter 5 deals with the problem of analysing heterogeneous patient-centred outcomes using goal attainment scaling (GAS) as an endpoint. As an assessment instrument GAS evaluates interventions on the basis of individual, patient-specific goals whose attainment is mapped in a pre-specified way to levels on an ordinal scale common to all goals. The properties of different hypothesis testing approaches are investigated based on a general statistical model for GAS data. Simulations are performed applying a latent variable approach to generate GAS data. The impact of certain model parameters is assessed and recommendations for the design of clinical trials with a GAS endpoint are given. The applicability of the different methods is illustrated with clinical trial examples.

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