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Bibliographic Metadata

Title
The role of the P2Y12-receptor in tissue-factor induced coagulation / eingereicht von Alexander Mayr
Additional Titles
Die Rolle des P2Y12 Rezeptors in Gewebe-Faktor induzierter Gerinnung
AuthorMayr, Alexander
Thesis advisorJilma, Bernd
Published2018
Description71 Blatt : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionMay 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)P2Y12 / Prasugrel
Keywords (EN)P2Y12 / Prasugrel
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-14065 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
The role of the P2Y12-receptor in tissue-factor induced coagulation [2.4 mb]
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Classification
Abstract (German)

Das Eindringen von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze in die Blutbahn kann zu einer schweren, generalisierten Infektion (Sepsis) führen, bis hin zu einem Mehrfachorganversagen beim septischen Schock. Unter anderem kommt es zu einer Beeinträchtigung des Gerinnungssystems, sowohl durch die Pathogene als auch durch die Reaktionen des Körpers selbst. Die auftretende disseminierte intravaskuläre Gerinnung kann zu Mikrothromben und zur Verbrauchskoagulopathie führen. Die Prognose hat sich trotz der Errungenschaften der modernen Intensivmedizin in den letzten Jahrzehnten kaum gebessert. Der Thrombozytenhemmer Prasugrel, der den P2Y12 Rezeptor inhibiert, könnte aufgrund von präklinischen Daten im Tiermodell einen positiven Einfluss auf dieses Geschehen nehmen. Das Endotoxin Lipopolysaccharid kann als modellhafter Induktor einer entzündlichen und gerinnungsfördernden Reaktion einer Bakteriämie an gesunden Probanden zum Einsatz kommen. Dabei wird die Aktivierung der Gerinnung über den Gewebe-Faktor abhängigen Pfad der Gerinnung verursacht. Grundlage dieser Arbeit ist ein klinischer Versuch der an 20 gesunden, männlichen Probanden durchgeführt wurde. Randomisiert und doppelverblindet mit zwei kombinierten Testperioden (Prasugrel, Placebo) wurden die Auswirkungen der P2Y12 Rezeptor Blockade durch das Thienopyridin Prasugrel in einem Endotoxin basierten Modell der Sepsis untersucht. Vier Probanden dienten als Kontrollgruppe. Die Gerinnungsparameter Prothrombin Fragment F1+2 und Thrombin-Antithrombin Komplexe (TAT) wurden mit Enzym-Immunoassays bestimmt. Beide Parameter erhöhten sich deutlich durch Endotoxininfusion und kehrten erst nach 24 Stunden auf den Level der Ausgangswerte zurück. F1+2 Fragmente steigerten sich im Mittel von 120 nmol/l auf bis zu 1735 nmol/l vier Stunden nach LPS-Infusion (p<0.001). TAT-Komplexe erhöhten sich im Mittel von 2,69 g/l auf bis zu 60,15 g/l (p<0.001). Beide Auslenkungen der Gerinnungsparameter durch Endotoxin zeigten jedoch nicht die erwartete Beeinflussung durch die Hemmung des P2Y12 Rezeptors mit Prasugrel. Dennoch sollten weitere Untersuchungen der Interaktionen zwischen P2Y12 Rezeptor Blockade und aktivem Entzündungsgeschehen folgen.

Abstract (English)

The occurrence of microorganisms in blood such as bacteria and fungi can lead to severe infection called sepsis. Among other effects, the inciting pathogen and the host response can lead to severe coagulation problems. When blood coagulates disseminated within vessels, they can be occluded (thrombi) and consequently coagulation factors are exhausted which can lead to bleedings. The potent irreversible inhibitor of the platelets P2Y12 receptor Prasugrel could provide a potential tool of intervention. The endotoxin lipopolysaccharid (LPS) of gram negatives bacterias cell wall induces tissue factor mediated coagulation and can be used safely as sepsis model. This thesis took a closer look on the underlying mechanisms of tissue factor induced coagulation and contains data of a clinical trial which investigated the influence of P2Y12 inhibition by prasugrel on endotoxin induced coagulation. Sixteen healthy volunteers were subjected to endotoxin (2ng/kg bodyweight) with and without pre-treatment by prasugrel or placebo two hours earlier. Four subjects served as control group. It was a double blind, placebo controlled and two-way cross over study with focus on several coagulation and inflammation parameters as well as cell counts. Coagulation was determined by measurement of prothrombin fragment F1+F2 and thrombin-antithrombin (TAT) complexes by enzyme immunoassays. Coagulation parameters F1+2 fragment and thrombin-antithrombin complexes increased more than tenfold after LPS infusion and went back to baseline values after 24 hours. Mean F1+2 Fragment increased from 120 nmol/l up to 1735 nmol/l four hours past endotoxin infusion (p<0.001). Mean TAT-complexes rose from 2.69 g/l up to 60.15 g/l within three hours of endotoxin infusion (p<0.001). The increase of both parameters of coagulation by endotoxin did not show any of the expected influence of prasugrel. However, further investigations on the interactions of P2Y12 receptor blockade and inflammatory states seem to be recommended.

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