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Title
Significance of the p.R112H missense mutation in the GLA gene in patients with the clinical diagnosis of Fabry disease / eingereicht von Sarah El-Hadi
Additional Titles
Klinische Charakterisierung von Patienten mit Morbus Fabry und der p.R112H GLA-Mutation
AuthorEl-Hadi, Sarah
Thesis advisorSunder-Plassmann, Gere ; Gaggl, Martina
Published2018
Description55 Blatt : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionMay 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Morbus Fabry / p.R112H
Keywords (EN)Fabry disease / p.R112H
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Abstract (German)

Morbus Fabry ist eine x-chromosomal vererbbare lysosomale Speicherkrankheit, bei der infolge eines Defekts im GLA-Gen ein Enzymmangel der -Galactosidase A entsteht.

Aufgrund der herabgesetzten Enzymaktivität akkumulieren zellmembranständige Glykosphingolipide in den Lysosomen, wobei Globotriaosylceramid dabei das primär vom Enzymdefekt betroffene Glykolipid darstellt. Klinisch kann sich die Krankheit unter anderem in einer hypertrophen Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz sowie einer gehäuften Anfälligkeit für cerebrovaskuläre Ereignisse, sensiblen Neuropathien mit Schmerzattacken und spezifischen dermatologischen und ophthalmologischen Auffälligkeiten äußern.

Aufgrund der variablen Krankheitsausprägung innerhalb des Patientenkollektivs und der immer höher werdenden Anzahl bekannter GLA Mutationen, stellt sich die Frage ob jede GLAMutation mit der Diagnose eines Morbus Fabry verbunden ist. Deswegen wurden viele der sich in einer diagnostischen Grauzone befindlichen GLA Mutationen klinisch charakterisiert, um deren Krankheitswert auch im Hinblick auf die Notwendigkeit einer Enzymersatztherapie zu evaluieren. Eine dieser fraglich-pathogenen Mutationen stellt p.R112H dar, da sich die Patienten oligosymptomatisch und mit niedrigem Plasma lyso-GB3 sowie niedriger Harn-Gb3 Ausscheidung präsentierten. Trotz relativer Häufigkeit der Mutation gibt es bisher nur wenige klinische Charakterisierungen sowie keinen Vergleich zu der phänotypischen Ausprägung bei anderen Missense-Mutationen.

Es wurden 18 Patienten mit p.R112H Mutation klinisch charakterisiert und mit einer geschlechtsgematchten Kohorte von Patienten mit anderen Missense Mutationen im GLA Gen bezüglich krankheitsrelevanter Organsysteme verglichen.

Signifikante Unterschiede zeigten sich bei niedrigeren proBNP-Werten in Kohorte 1, sowie bei häufigerem Vorhandensein einer Cornea Verticillata und sensoneurinalem Hörsturz in Kohorte 2. Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich im Vergleich der Nierenparameter, des Herzultraschalls und der Häufigkeit cerebrovaskulärer Ereignisse.

Bei Betrachtung der Krankengeschichten der Patienten mit p.R112H Mutation zeigt sich eine große inter- und intrafamiliäre Variabilität. Dabei zeichnen sich grob zwei bereits vorbeschriebene Möglichkeiten des Krankheitsverlaufs ab, eine schwerer verlaufende multisystemische, und eine mildere, vorrangig durch eine Nierenbeteiligung gekennzeichnete, deren Ausprägung vermutlich stärker von Umweltfaktoren abhängt.

Abstract (English)

Fabry disease is an x-linked inherited lysosomal storage disease caused by a defect in the GLA gene, leading to an enzyme deficiency of -galactosidase A. Due to the decreased level of enzyme activity, cell membrane-bound glycosphingolipids accumulate in the lysosomes, whereby globotriaosylceramide is the primarily affected substrate. Disease manifestations are a hypertrophic cardiomyopathy, chronic kidney disease and a higher susceptibility to cerebrovascular events, a sensitive neuropathy accompanied by pain attacks and specific dermatological and ophthalmological findings.

Due to the variable penetrance of disease among Fabry patients and the increasing number of known GLA mutations, the question arises whether each GLA mutation is inevitably associated with a Fabry disease diagnosis. Therefore, several GLA mutations with unknown significance have been clinically characterized to evaluate their disease relevance with respect to a possible enzyme replacement therapy. One of these questionable-pathogenic mutations is p.R112H, as the patients present oligosymptomatic and exhibit low plasma lyso-Gb3 and urinary-Gb3 excretion. Despite the relative high frequency of the mutation, there are only a few clinical characterizations of patients and no comparison with the phenotypic expression of other missense mutations.

We therefore examined 18 patients carrying a p.R112H mutation by clinical characterisation and compared them to a gender matched cohort comprising patients with other missense mutations in the GLA gene.

Significant differences were assessed in lower levels of proBNP in cohort 1, as well as a higher frequency of cornea verticillata and hearing loss in cohort 2. There were no significant differences between parameters of renal involvement, cardiac ultrasound or occurrence of cerebrovascular events.

Regarding disease courses of patients in cohort 1, a high inter- and intrafamilial variability can be observed. This underlines the assumption, that p.R112H can either end up in a severer phenotype with a multisystemic involvement or in a milder phenotype characterized by primarily renal manifestations, with an disease onset being more reliant on trigger factors.

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