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Bibliographic Metadata

Title
Molecular biomarkers in pediatric ependymoma / submitted by Johannes Gojo
Additional Titles
Molekulare Biomarker in Pädiatrischen Ependymomen
AuthorGojo, Johannes
Thesis advisorHaberler, Christine ; Slavc, Irene
Published2018
Description133 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionApril 2018
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Ependymom / ZNS-Tumor / Pädiatrische Onkologie / Telomerase / Molekulare Subgruppen
Keywords (EN)ependymoma / CNS-tumor / pediatric oncology / telomerase / molecular subgroup
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-16735 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Molecular biomarkers in pediatric ependymoma [11.48 mb]
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Classification
Abstract (German)

Ependymome zählen zu den häufigsten malignen Gehirntumoren im Kindesalter und machen insgesamt etwa 5-10% aller Gehirntumore in dieser Altersgruppe aus. Moderne molekularbiologische Technologien haben es ermöglicht die zugrundeliegende Biologie zu erforschen und somit die klinisch beobachteten Unterschiede, wie zum Beispiel die höhere Aggressivität von Ependymomen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen, zu erklären. Trotz dieses Fortschritts fehlt es aber immer noch an verlässlichen Biomarkern um insbesondere Ependymome höherer Aggressivität innerhalb der pädiatrischen Ependymome zu identifizieren. Ziel dieser Dissertation war es deshalb neue molekulare Biomarker hinsichtlich ihrer klinischen sowie biologischen Relevanz zu untersuchen.

Zu diesem Zweck wurde eine Kohorte von pädiatrischen Ependymomen für die Evaluation von neuen Biomarkern zusammengestellt und insbesondere hinsichtlich der klinischen Daten wie Therapie und Langzeitkontrolle detailliert charakterisiert.

Im Rahmen unserer Studie wurde ein Zugewinn am langen Arm von Chromosom 1 (1q gain) als robuster Biomarker für aggressive Ependymome der hinteren Schädelgrube bestätigt. Zudem konnten wir belegen, dass diese Veränderung mit der Reaktivierung von Telomerase assoziiert ist, was eine zellbiologische Erklärung für das biologische Verhalten dieser Tumore bedeuten könnte. Außerdem stellte sich die Messung der Telomerase Aktivität als vielversprechender Biomarker innerhalb der „Posterior Fossa Group A“ Ependymome heraus. Darauffolgende umfassende Analysen unterschiedlicher Ependymomsubtypen zeigten, dass Telomerasereaktivierung ein zentrales Charakteristikum von aggressiven, nicht aber benignen Subgruppen darstellt und dass diesem Unterschied vermutlich eine differentielle Methylierung des Promoters des humanen Telomerase Reverse-Transkriptase (hTERT) Gens zugrunde liegt. Zuletzt konnten wir durch einen Vergleich von DNA Methylierungs- und Genexpressionsprofilen von Ependymomen mit anderen Tumorgruppen auch bestätigen, dass diese in seltenen Fällen auch anderen molekularen Tumortypen wie zum Beispiel „Central nervous system high-grade neuroepithelial tumor with BCL6-corepressor alteration“ (CNS HGNET-BCOR) zugeordnet werden können.

Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit der 1q gain als Biomarker bestätigt und die Telomerase Aktivität als neuer vielversprechender Marker in pädiatrischen Ependymomen evaluiert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen sollten molekulare Analysen als Basis für zukünftige Diagnostik und Therapieentscheidungen herangezogen werden.

Abstract (English)

Ependymomas are tumors of the central nervous system (CNS) representing the third most common malignant CNS tumor entity in children. Novel molecular high-throughput technologies have provided a basis to biologically explain some of the clinical observations such as age- or anatomy dependent differences in the clinical course of the disease. Nevertheless, also tumors within anatomic compartments or age groups may differ in terms of clinical outcome and biological behavior. Therefore, reliable biomarkers for meaningful patient stratification are urgently needed in order to improve the treatment of patients suffering from these highly aggressive tumor type.

To address this question we compiled a retrospective study cohort of pediatric ependymomas treated at the Medical University of Vienna. Owing to the high importance of gross total resection and radiotherapy as well as the possibility of very late tumor recurrence in ependymoma, particular attention was paid to the collection of detailed clinical information including treatment as well as long-term follow-up data.

Our analyses confirmed gain of chromosome 1q as robust prognosticator of inferior survival in posterior fossa ependymoma. Subsequent analyses revealed that 1q gain is associated with telomerase reactivation thereby providing a potential cell-biological reason for the higher aggressiveness of this subgroup. Furthermore, telomerase reactivation tested by the telomerase repeat amplification protocol (TRAP) proved to be a highly significant parameter for detection of tumors with dismal prognosis within the posterior fossa group A (PF-ENP-A) subgroup. More generally, we could even demonstrate that the presence of telomerase reactivation represents a hallmark characteristic of aggressive ependymoma subgroups but not more benign subtypes across anatomic compartments. In silico analysis of methylation patterns within a large set of ependymomas showed that this central difference seems to be based on distinct DNA methylation patterns within certain regions of the human telomerase reverse transcriptase (hTERT) promoter. Last, comparison of DNA methylation as well as gene-expression patterns of ependymoma to other tumor types uncovered that some rare cases might even fall into other molecularly defined tumor types such as CNS high-grade neuroepithelial tumor with BCL6-corepressor alteration (CNS HGNET-BCOR).

Taken together, we confirm gain of chromosome 1q and present TRAP as promising biomarkers for pediatric ependymoma and further reinforce the central role of molecular diagnostics as ground for future clinical trials and decision making.

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