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Bibliographic Metadata

Title
Effect of inhaled aerosolized AP301 on extra-vascular lung water in mechanically ventilated patients with acute respiratory distress syndrome : a randomized placebo-controlled trial / submitted by Katharina Krenn
Additional Titles
Der Effekt von inhalativem aerosolisiertem AP301 auf das extravaskuläre Lungenwasser bei akutem Lungenversagen
AuthorKrenn, Katharina
Thesis advisorUllrich, Roman
Published2017
Description56 Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2017
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionDecember 2017
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)akutes Lungenversagen / Inhalationstherapie / klinische Studie / alveoläre Flüssigkeitsclearance
Keywords (EN)acute respiratory distress syndrome / inhalation therapy / clinical trial / alveolar fluid clearance
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-16610 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Effect of inhaled aerosolized AP301 on extra-vascular lung water in mechanically ventilated patients with acute respiratory distress syndrome [4.29 mb]
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Reference
Classification
Abstract (German)

Hintergrund. Die Therapie des akuten Lungenversagens ist eine wichtige Fragestellung in der Intensivmedizin. Durch die Lungenschädigung kommt es zu erhöhter Permeabilität der alveolokapillären Membran und damit zum Auftreten eines Lungenödems. Das Peptid AP301 (lectin-artige Domäne von Tumor-Nekrose-Faktor-) bewirkt eine Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit der epithelialen Natriumkanäle (ENaC) auf den alveolären Epithelzellen. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass AP301 den Flüssigkeitsabtransport aus dem Alveolarbereich fördert. In der vorliegenden Phase IIa-Studie wurde AP301 erstmals bei Patientinnen und Patienten mit akutem Lungenversagen eingesetzt.

Ziel und Fragestellung. In dieser Studie wurde die Verträglichkeit und Wirksamkeit von AP301 bei intubierten und beatmeten Patientinnen und Patienten mit akutem Lungenversagen untersucht. Der primäre Endpunkt war eine Änderung des mit transpulmonaler Thermodilution gemessenen extravaskulären Lungenwasserindexes (EVLWI) über 7 Tage. Sekundäre Endpunkte waren Beatmungsparameter, PaO2/FiO2 Ratio, und Murray Lung Injury Score bis Tag 7, sowie die Zahl der beatmungsfreien Tage bis Tag 28. Die Sicherheit wurde für 7 Tage mit Labor- und Vitalparametern, sowie mit der Dokumentation von Nebenwirkungen (adverse events) bis Tag 28 überprüft.

Methodik. Die Studie wurde monozentrisch, randomisiert, placebokontrolliert und doppelblind durchgeführt. Einschlusskriterien waren Erfüllung der diagnostischen Kriterien für acute lung injury/acute respiratory distress syndrome, invasive Beatmung und ein EVLWI von 8ml/kg Körpergewicht. Ausschlusskriterien waren insbesondere kardiogenes Lungenödem und septischer Schock. AP301 und Placebo wurden 1:1 randomisiert zugeteilt (n=20 pro Gruppe). Die Randomisierung erfolgte in zwei Strata nach dem sequential organ failure assessment (SOFA) Score (10 und 11) am Tag des Screenings um eine gleichmäßigere Verteilung der Schwere der Organversagen zwischen den Studiengruppen zu erreichen. Die randomisierten Patientinnen und Patienten erhielten zweimal täglich über 7 Tage Inhalationen mit AP301 oder 0,9% NaCl als Placebo. Der EVLWI wurde mittels PICCO® gemessen.

Ergebnisse und Diskussion. Vierzig Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer wurden zwischen August 2012 und Februar 2014 eingeschlossen. Fünfundzwanzig hatten einen SOFA Score 11 und 15 einen SOFA Score 10. Zehn Patientinnen und Patienten starben bis Tag 28, 6 in der AP301- und 4 in der Placebogruppe. Die Therapie wurde insgesamt gut vertragen. Im primären Endpunkt (EVLWI) zeigte sich kein Unterschied zwischen AP301 und Placebo. Auch die sekundären Endpunkte waren nicht signifikant unterschiedlich. Allerdings zeigte sich im Stratum mit SOFA Score 11 in einer explorativen Subgruppenanalyse eine Reduktion des EVLWI (p=0,04) und eine Reduktion der Beatmungsdrücke über 7 Tage (p<0,05) in der AP301- gegenüber der Placebogruppe, während es bei SOFA Score 10 keine Unterschiede gab.

Schlussfolgerungen. Insgesamt zeigte sich die inhalative Therapie mit AP301 bei invasiv beatmeten Patientinnen und Patienten mit akutem Lungenversagen als gut verträglich. Bezüglich der Wirksamkeit konnte jedoch kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden, und die Resultate in der Gruppe mit SOFA Score 11 bedürfen weiterer Überprüfung. Daher ist eine weitere Studie mit angepassten Einschlusskriterien und verschiedenen Dosen von AP301 zur Abklärung der Sicherheit und Wirksamkeit geplant.

Abstract (English)

Background. Therapy of acute respiratory distress syndrome (ARDS) is an important issue in critical care. Lung injury induces increased permeability of the aveolo-capillary membrane and pulmonary edema. The peptide AP301 (lectin-like domain of tumor necrosis factor-) activates epithelial sodium channels (ENaC) on alveolar epithelial cells. In multiple studies in cell culture and animal models AP301 increased the opening probability of ENaC and increased alveolar fluid clearance. In the current phase IIa study AP301 was used for the first time in patients with ARDS.

Aim of the study. The current study investigated the safety and efficacy of AP301 as an inhaled therapy in mechanically ventilated patients with ARDS. The primary end point was the change in extravascular lung water index (EVLWI) within 7 days of therapy as measured by transpulmonary thermodilution. Secondary end points were ventilation pressures, PaO2/FiO2 ratio, and Murray Lung Injury score within 7 days, as well as ventilator-free days until day 28. Safety was investigated with daily laboratory tests and vital parameters for 7 days as well as adverse events until day 28.

Patients and Methods. The study was performed as a monocentric, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Inclusion criteria were fulfillment of the diagnostic criteria for acute lung injury/ARDS, mechanical ventilation and measurement of an EVLWI 8ml/kg predicted body weight. Exclusion criteria were most importantly cardiogenic pulmonary edema and septic shock. AP301 and placebo were randomized 1:1 (n=20 per group). Randomization was performed within two strata according to the sequential organ failure assessment (SOFA) score (10 und 11) at screening to achieve a more balanced distribution of the severity of organ failure within the treatment groups. Study participants received inhalations with AP301 or 0.9% NaCl as placebo twice daily for 7 days. EVLWI was measured using a PICCO® device.

Results and discussion. Forty participants were included between August 2012 and February 2014. Twenty-five patients had a SOFA score 11 and 15 had a SOFA score 10. Ten patients died until day 28, 6 in the AP301 and 4 in the placebo group. The tolerability of the treatment was overall good. There was no difference between the AP301 and placebo groups in the primary endpoint (EVLWI). The secondary endpoints were also not significantly different between the groups. However, in an exploratory subgroup analysis in patients with SOFA scores 11 AP301 lead to a significant reduction in EVLWI (p=0.04) and a reduction in ventilation pressures over 7 days (p<0.05), as compared to placebo, whereas no differences between treatment groups were found in patients with SOFA scores 10.

Conclusions. Inhaled treatment with AP301 was overall well tolerated in mechanically ventilated patients with ARDS. The results on efficacy of AP301 on reduction of EVLWI were not significant in this study. However, the results in severely critically ill patients with SOFA scores 11 need further validation. Therefore, a clinical trial with different doses of AP301 and refined inclusion and exclusion criteria is currently prepared.

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