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Bibliographic Metadata

Title
The role of STAT5BN642H in T-cell transformation and leukemogenesis
Additional Titles
STAT5BN642H ist eine Treibermutation bei der Leukämie
AuthorPham Thi Thanh, Ha
Thesis advisorMoriggl, Richard
Published2018
Descriptionxiv, 136 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionJune 2018
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)STAT5BN642H / JAK/STAT / T-Zellen / Leukämie
Keywords (EN)STAT5BN642H / JAK/STAT / T-cell / Leukemia
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-16622 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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The role of STAT5BN642H in T-cell transformation and leukemogenesis [16.13 mb]
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Abstract (German)

Die zwei Formen des "Signal Transducer and Activator of Transcription 5" (STAT5), STAT5A und STAT5B sind Ziele verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren. Er wird in vielen hämatopoetischen Krebsarten hoch exprimiert oder überaktiviert. In Leukämie-Patienten konnten kürzlich verschiedene somatische STAT5B Mutationen nachgewiesen werden, darunter auch Asp642His (N642H). STAT5BN642H ist eine häufige Mutation und wurde in sehr unterschiedlichen Leukämiearten bei mittlerweile 90 Patienten nachgewiesen, die alle eine sehr schlechte Prognose zeigen. Bis heute gab es allerdings einen Mangel an Beweisen des ursächlichen Effekts von STAT5BN642H auf die Leukämogenese. Hier befassen wir uns mit dem onkogenen Potential von STAT5BN642H und dem Nachweis, dass STAT5BN642H Leukämie und Lymphome direkt treibt.

In dieser Studie berichten wir von einem neuen Mausmodell, welches diese "Gain-of-Function" Variante im hämatopoetischen System exprimiert. Die N642H Mutation befindet sich in der SH2 Domäne und führt zu einer länger anhaltenden Tyrosinphosphorylierung von STAT5B, wodurch die Transkription von STAT5 Zielgenen erhöht wird. Die daraus entstehende Krankheit ist sehr aggressiv: die Mäuse entwickeln sehr schnell Lymphome und Leukämien. Die Proliferation von CD8+ T-Zellen führt zu Organinfiltrationen und zum Tod. Die Transplantation von Knochenmark in Empfängermäuse rekapituliert diese Symptome komplett. Diese Experimente zeigen, dass STAT5BN642H eine Treibermutation für Blutkrebs ist. Konstante Aktivierung von STAT5BN642H führt zu tiefgreifenden Änderungen im Genexpressionsprofil der CD8+ T-Zellen aus dem Krankheitsmodell. Unter den STAT5 Zielgenen sind vor allem Proteine die den Zellzyklus und Überleben fördern, wie Bcl2 und Cyclin D1 stark hochreguliert. IL-2R alpha zeigt erhöhte Expression, die zu einer Überexpression des Rezeptors in CD8+ T-Zellen führt. Diese Hochregulation von IL-2R alpha verursacht Hypersensitivität der Zellen auf gering dosierte Zytokinstimulationen. DNA Methylierungsmuster zeigen, dass mögliche Histonmethyltransferase EZH2-Bindungsstellen in STAT5BN642H- getriebenen leukämischen T-Zellen seltener methyliert sind, was auf Änderungen bei den EZH2 Zielgenen hindeutet. Aurora kinase B, ein Zielgen von EZH2, war in den erkrankten T-Zellen stark exprimiert und seine Inhibition hat großes Potential als neues therapeutisches Zielmolekül. JAK Inhibitoren sind effektiv gegen die Expansion von CD8+ T-Zellen in vivo. Tatsächlich hemmen ruxolitinib und tofacitinib, beide von der FDA zugelassene JAK Kinaseninhibitoren, die Aktivierung von STAT5BN642H bei klinisch relevanten Konzentrationen. Die Behandlung von STAT5BN642H- getriebenen leukämischen T-Zellen mit JAK Inhibitoren in Kombination mit Aurora kinase Inhibitoren zeigt synergistische Effekte und beide sind daher ein möglicher neuer Behandlungsansatz für Patienten mit einer STAT5BN642H Mutation.

Abstract (English)

Two forms of signal transducer and activator of transcription 5, STAT5A and STAT5B, are downstream targets of cytokines and growth factors. They are either highly expressed or hyper-activated by tyrosine and serine phosphorylation in many instances of hematopoietic cancer. Recently, a number of STAT5B somatic mutations have been reported in leukemic patients one of which is Asp642His in STAT5B (N642H). STAT5BN642H is frequently mutated and has been found in more than 90 patients with a wide range of different T-cell leukemias, all associated with very poor prognoses. To date, however there has been a lack of evidence for a causal effect of STAT5BN642H on leukemogenesis. We herein aimed to elucidate the oncogenic potential of STAT5BN642H and established a causal link between STAT5BN642H and the development of leukemia.

In this study, we report a novel transgenic mouse model that expresses this gain-of-function variant in the hematopoietic system. The N642H mutation is located in the SH2 domain. This mutation allows for prolonged phosphorylation of STAT5B, thereby enhancing the transcription of STAT5 target genes. The resulting disease is highly aggressive with mice very rapidly developing lymphoma and leukaemia. Proliferation of CD8+ T-cells results in organ infiltration and death. Transplantation of whole bone marrow into recipient mice fully recapitulated the symptoms. Our experiments thus showed that the STAT5BN642H mutation is a driver mutation for leukemogenesis. Persistent STAT5BN642H activation led to profound changes in gene expression profiles of CD8+ T-cells from the diseased model. Among STAT5 target genes, genes that promote cell cycle progression and survival such as Bcl2 and Cyclin D1 were highly up-graduated. Il2-r alpha demonstrated an increased expression that led to overproduction of this receptor in CD8+ T-cells. The upregulation of Il2-r alpha caused the cells to become hypersensitive to low doses of cytokine stimulation. DNA methylation patterns showed that potential histone methyltransferase EZH2-binding sites have lower levels of methylation in STAT5BN642H-driven leukemic T-cells, suggesting changes in expression of EZH2 target genes. Aurora kinase B, a target gene of EZH2, was highly expressed in the diseased T-cells and has great potential as a novel therapeutic target. JAK inhibitors were effective against CD8+ T-cell expansion in vivo. Indeed, ruxolitinib and tofacitinib, both of which are FDA-approved JAK kinase inhibitors, inhibited the activation of STAT5BN642H at clinically relevant concentrations. The treatment of JAK together with Aurora kinase inhibitors presented a differential effect on STAT5BN642H-driven leukemic T-cells which suggested a novel approach for the treatment of patients with this STAT5BN642H mutation.

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