Bibliographic Metadata

Title
Anticancer activity of the ETS transcription factor inhibitor YK-4-279 against human glioma models / eingereicht von Philipp Heinrich Heise
Additional Titles
Antitumor Aktivität des ETS Transkirptionsfaktor Inhibitors YK-4-279 gegen humane Gliom Modelle
AuthorHeise, Philipp Heinrich
Thesis advisorPreusser, Matthias
Published2018
Description141 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionJune 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Glioblastom / YK-4-279 / TERT / ETS / FLI1
Keywords (EN)Glioblastoma / YK-4-279 / TERT / ETS / FLI1
Restriction-Information
 The Document is only available locally
Links
Reference
Classification
Abstract (German)

Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor des Erwachsenen und trotz Fortschritten in Chirurgie, Strahlentherapie und der Einführung von Temozolomid bleibt die Prognose von Glioblastompatienten weiterhin schlecht mit einem medianen Gesamtüberleben von nur 1820 Monaten in neueren Studien. FLI1 ist ein ETS Transkriptionsfaktor, welcher bei verschiedenen Krebsarten eine tumorfördernde Rolle spielt und auch in Glioblastompatienten wurden bereits hohe FLI1 Expressionslevel nachgewiesen. YK-4-279 ist ein neuartiger niedermolekularer FLI1/ETS Transkriptionsfaktorinhibitor, der auf Basis seiner Fähigkeit entdeckt wurde, das onkogene Fusionsprotein EWS-FLI1 in Ewing-Sarkomzellen zu blockieren. 6080% aller Glioblastome weisen einen mutierten TERT Promotor auf, welcher neue Bindungsstellen für ETS Transkriptionsfaktoren erzeugt. Aufgrund der Bindung von ETS Transkriptionsfaktoren wird die Aktivität von dem Enzym Telomerase erhöht, was anschließend die Aggressivität von TERT Promotor mutierten Gliomzellen erhöht. In dieser Studie wurde YK-4-279 in einer Gruppe von humanen Gliomzelllinien (drei TERT Promotor mutierte und vier TERT Promotor wildtyp Zelllinien) getestet, um seine Wirkung und Wirkungsweise in Gliomzellen zu untersuchen und die Frage zu beantworten, ob die Hemmung von ETS Transkriptionsfaktoren in TERT Promotor mutierten Gliomen wirksamer ist als in TERT Promotor wildtyp Gliomen. YK-4-279 verringerte das Überleben sowie die Migrationsfähigkeit in allen untersuchten Gliomzelllinien, unabhängig vom TERT Promotorstatus. Eine Apoptoseinduktion wurde bereits nach 24 Stunden beobachtet, wobei T98G Zellen eine besonders starke Induktion erfuhren. Zusätzlich hemmte YK-4-279 das klonogene Überleben von Gliomzellen und trieb insbesondere TERT Promotor mutierte Gliomzellen dosisabhängig in einen mitotischen Zellzyklusarrest. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass YK-4-279 eine starke in vitro Antitumoraktivität gegen Gliomzelllinien aufweist und einen vielversprechenden neuen Behandlungsansatz darstellt, der insbesondere bei Patienten mit TERT Promotor mutiertem Glioblastom, einer Untergruppe mit bisher verheerender Prognose, wirksam sein könnte.

Abstract (English)

Glioblastoma is the most common and aggressive primary brain tumour in adults and despite advances in surgery, radiation therapy and the introduction of temozolomide, the prognosis of glioblastoma patients remains poor with a median overall survival of only 1820 months in recent studies. FLI1 is an ETS transcription factor known to play a tumour-promoting role in various types of cancers and high levels of FLI1 expression have been detected in glioblastoma patients. YK-4-279 is a novel small molecule FLI1/ETS transcription factor inhibitor discovered based on its ability to block the oncogenic fusion protein EWS-FLI1 in Ewing sarcoma cells. 6080% of all glioblastomas have a mutated TERT promoter that creates de novo ETS transcription factor binding sites. Due to ETS transcription factor binding, the activity of telomerase is raised, which subsequently increases the aggressiveness of TERT promoter mutated glioma cells. In this study, YK-4-279 was tested in a panel of human glioma cell models (three TERT promoter mutated and four TERT promoter wild-type) to study its effect and mode of action in glioma cells and to answer the question whether ETS transcription factor inhibition is more effective in TERT promoter mutated than in TERT promoter wild-type gliomas. YK-4-279 diminished cell viability and migratory capacity in all investigated glioma models, regardless of TERT promoter status. Apoptosis induction was observed already after 24 hours, with T98G cells experiencing particularly strong induction. Furthermore, YK-4-279 inhibited clonogenic cell survival and drove especially TERT promoter mutated glioma cells dose-dependently into a mitotic cell cycle arrest. In conclusion, this study demonstrates that YK-4-279 exhibits potent in vitro anticancer activity against glioma cell models and represents a promising new treatment approach that could be particularly effective in patients with TERT promoter mutated glioblastoma, a subgroup with previously devastating prognosis.