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Title
The effects of the Paracetamol metabolite n-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) on human monoamine transporters
Additional Titles
Die Effekte des Paracetamol-Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin auf menschliche Monoamintransporter
AuthorAlphonsus, Jürgen
Thesis advisorSitte, Harald
Published2018
Description67 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionJuly 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Paracetamol / NAPQI / Monoamintransporter
Keywords (EN)paracetamol / NAPQI / monoamine transporter
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Abstract (German)

Paracetamol ist ein weit verbreitetes und vielfach eingesetztes Schmerzmittel. In einer Überdosis eingenommen, kann sein Metabolit N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI) Leberzellen irreversibel schädigen und dadurch ein Lebersagen hervorrufen, welches unbehandelt zum Tod führt. „checkit!“, eine Initiative der Stadt Wien zur Prävention, Analyse und Sicherheit von Drogenkonsum, fand Spuren von Paracetamol in Proben der Party-und Freizeitdroge „Kokain“. Das regelmäßige Auftreten dieser Mischung legt nahe, dass die Hersteller den Zusatz gezielt dazu einsetzen, die Wirkung von Kokain auf günstige Art und Weise zu steigern oder zu imitieren. Kokain entfaltet seine psychisch stimulierende Wirkung vorwiegend an den drei Monoamintransportern (MAT) im zentralen Nervensystem: Serotonin- (SERT), Dopamin- (DAT) und Noradrenalin Transporter (NET). Mit transient transfizierten HEK 293 Zellen und radioaktiv markierten Substraten wurde gezeigt, dass Paracetamol keinen Effekt auf diese Transporter hat. Deswegen wurden die Auswirkungen von NAPQI auf jene Transporter in vitro überprüft:

Der NET zeigte keine Funktionsänderung bei Exposition mit NAPQI, aber der SERT und DAT zeigten beide eine Verringerung in der Aufnahme des Substrats (i.e. Funktion), abhängig von der Konzentration der hemmenden Substanz. Die Hemmung war kompetitiv und unabhängig von der Inkubationszeit mit dem Inhibitor. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass der Bindungstyp von NAPQI mit dem DAT reversibel ist.

Diese Ergebnisse bieten eine mögliche Erklärung für die Beimengung von Paracetamol zu Kokain, wenn man berücksichtigt, dass die erhöhte Menge an Serotonin und Dopamin im synaptischen Spalt, verursacht durch die Hemmung der Rückresorption durch NAPQI, mit positiven Effekten auf die Stimmung und erhöhter Schmerztoleranz assoziiert sind. Da die Experimente ausnahmslos in vitro durchgeführt worden sind, wäre der nächste Schritt, am Tiermodell und weiter in klinischen Studien den Effekt von NAPQI auf Neurotransmitter-Transporter (NTT) zu überprüfen.

Abstract (English)

Paracetamol/Acetaminophen (APAP) is a commonly prescribed pain killer with a variety of indications. It is known that, if administered at an overdose, its metabolite n-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) causes damage to hepatocytes (liver cells) resulting in liver damage and even failure, eventually leading to death if untreated.

The Viennese drug screening, safety, and prevention project “checkit!” found elevated concentrations of APAP in cocaine samples, obtained from drug users. The regular appearance of the pain killer together with the illicit drug suggests an intended contribution to its psychopharmacological (mood altering) effect. Cocaine inhibits three monoamine transporters (MAT) in the central nervous system: the serotonin (SERT), dopamine (DAT) and norepinephrine transporter (NET).

In this thesis transiently transfected HEK 293 cells and tritiated (radioactive) substrates were used to asses APAPs pharmacological effect on the MAT by performing uptake inhibition experiments. We found that paracetamol has no effect on these transporters. Thus, effects of NAPQI on the MAT have been investigated in this study.

The NET showed no change in function on the exposure to NAPQI, whereas the SERT and DAT showed a decrease in substrate uptake (i.e. function) depending on the concentration of the inhibiting substance. The pattern of inhibition was competitive and independent of exposure time to the inhibiting substance. Furthermore, the binding pattern of NAPQI to the DAT was revealed to be reversible.

These results provide a possible explanation for the presence of paracetamol and, hence, NAPQI in cocaine samples, because the increased amount of serotonin and dopamine in the synaptic cleft (induced by the inhibition of its transport back into the presynaptic cell) is associated with positive effects on mood and pain tolerance. Since the experiments have all been conducted in vitro, it is yet to be determined by further studies in animals or in a clinical setting, whether the administration of paracetamol has the same effect in vivo.

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