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Titelaufnahme

Titel
From birth to adult life: Innate lymphoid cells type-2 shape the lung immune environment / submitted by Simona Saluzzo
Weitere Titel
Von der Geburt bis zum Erwachsenenleben: Angeborene Lymphozyten Typ-2 Gestalten Sie die Lungenimmunumgebung
Verfasser / VerfasserinSaluzzo, Simona
GutachterKnapp, Sylvia
Erschienen2018
Umfang108 Seiten : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Datum der AbgabeApril 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Neugeborene / Lungenentzündung / Streptokokkus pneumoniae / angeborenen Immunsystem / angeborenen Typ-2-Lymphozyten / Alveolarmakrophagen
Schlagwörter (EN)Newborns / Lung immunity / Innate immunity / Innate Lymphoid cells type-2 / Alveolar macrophages / Streptokokkus pneumoniae
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18889 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
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From birth to adult life: Innate lymphoid cells type-2 shape the lung immune environment [6.95 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Bei der Geburt wird das Lungengewebe plötzlich der äußeren Umgebung ausgesetzt, durch Lufteinstrom entfaltet und dadurch dramatischen vaskulären und anatomischen Veränderungen unterworfen. Über die immunologische Umgebung in diesem heiklen Moment des Lebens und über den Phänotyp und die Funktion lungenresidenter Immunzellen ist wenig bekannt. Da einige Spieler des angeborenen Immunsystems bereits bei der Embryogenese in der Lunge vorhanden sind, stellten wir die Hypothese auf, dass die Geburt eine orchestrierte und spezifische Immunreaktion in der Lunge auslöst. Wir untersuchten daher die Rolle eines der bekanntesten von Epithelzellen produzierten Zytokine, Interleukin- 33 (IL-33), das als Antwort auf mechanischen Stress gebildet wird. Bei der Arbeit mit neugeborenen Mäusen entdeckten wir die sofortige Hochregulation von IL-33 vom ersten Lebenstag an, gefolgt von einer Welle von IL-13 produzierenden und im Gewebe proliferierenden angeborenen Typ-2-Lymphozyten (ILC2s), die die ersten drei Wochen nach der Geburt andauerte. Der Beginn der ILC2-Expansion fiel mit dem Auftreten von Alveolarmakrophagen (AMs) am postnatalen Tag 3 zusammen und induzierte ihre frühe in situ Polarisation zu einem IL-13-abhängigen, entzündungshemmenden M2-Phänotyp. Am postnatalen Tag 14 waren neugeborene AMs von WT-Mäusen weniger imstande, eine entzündliche Immunantwort gegen den Erreger Streptokokkus pneumoniae (S. pneumoniae) zu erzeugen, im Vergleich mit AMs, die aus IL-13- oder ILC2-defizienten Mäusen extrahiert wurden. Der perinatal erworbene ILC2- und IL-13-abhängige Phänotyp, wurde später im Leben durch die IL-33/ILC2s-Achse aktiv homöostatisch aufrechterhalten. Tatsächlich behielten Monozyten einen intrinsischen M1-Phänotyp, wenn sie in eine ILC2-defiziente oder IL-13-defiziente Empfänger-Maus übertragen wurden, was die homöostatische Rolle von ILC2s und IL-13 in der Aufrechterhaltung der Polarisierung von AMs auch in der erwachsenen Lunge untermauert. Diese homöostatisch gesteuerte Typ-2-Umgebung ging auf Kosten einer verzögerten Reaktion auf S. pneumoniae-Infektion. Tatsächlich zeigten ILC2- und IL-13-defiziente Mäuse eine erhöhte bakterielle Clearance von S. pneumoniae und Staphylokokkus aureus. Unsere Arbeit liefert eine neue homöostatische Rolle von ILC2s bei der Einstellung der Schwelle der Immunaktivierung gegen bakterielle Lungeninfektionen. Darüber hinaus beschreiben wir zum ersten Mal das Vorhandensein einer aktiven Immunantwort als Reaktion auf die Geburt, die durch IL-33-Hochregulation und ILC2- Aktivierung in der neugeborenen Lunge charakterisiert ist. Dieser Signalweg kann dabei helfen, die Anfälligkeit von Neugeborenen für Allergien und Lungeninfektionen zu erklären.

Zusammenfassung (Englisch)

At the moment of birth, the lung tissue is suddenly exposed to the external environment, inflated with air and subjected to dramatic vascular and anatomical changes. Little is known about the immunological environment at this delicate moment of life and its consequence on the phenotype and function of lung immune cells. Since a few players of the innate immune system already reside in the lung during embryogenesis, we hypothesized the existence of an orchestrated immune response at birth that would create a specific birth-induced immune environment in the lung and regulate the massive perinatal immune cell infiltration. We therefore investigated the role of one of the most potent epithelium-derived cytokine known in the lung, the alarmin interleukin-33 (IL-33), which is able to respond to mechanical stress. Working with newborn mice, we discovered a wave of IL-33 upregulation starting at birth, which activated tissue resident embryonic type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), and lasted for the first three weeks of life. The beginning of ILC2 expansion coincided with the appearance of alveolar macrophages (AMs) on postnatal day 3. ILC2-derived IL-13 induced their early in-tissue polarization to an anti-inflammatory M2 phenotype. By postnatal day 14, newborn AMs from WT mice were less able to mount an inflammatory immune response against the pathogen Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) when compared to AMs extracted from IL-13 or ILC2 deficient mice. The ILC2 and IL-13 dependent phenotype acquired perinatally was actively maintained at homeostasis later in life by the IL-33/ILC2s axis. In fact, monocyte progenitors maintained an intrinsic M1 phenotype when transferred to an ILC2 deficient or IL-13 deficient mouse recipient, proving the role of ILC2s and IL-13 in inducing a homeostatic polarization of AMs also in the adult lung at steady state. This homeostatically driven type-2 environment comes at the cost of a delayed response to S. pneumoniae infection. In fact, ILC2s and IL-13 deficient mice presented an increased bacterial clearance of S. pneumoniae and Staphylococcus aureus. Our work provides a new homeostatic role of ILC2s in the adult lung and its role in setting the threshold of immune activation against bacterial lung infections. Moreover, it describes for the first time the presence of an active immune response to birth, characterized by IL-33 upregulation and ILC2 activation in the newborn lung. This pathway could help explaining the susceptibility of newborns to allergy and lung infections.

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