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Bibliographic Metadata

Title
Investigation of the interaction of recombinant and plasma-derived human von Willebrand factor with the glycoprotein Ib alpha receptor in human transgenic glycoprotein Ib alpha mice / submitted by Eva Maria Engel
Additional Titles
Investigation of the interaction of recombinant and plasma-derived human von Willebrand factor with the glycoprotein Ib alpha receptor in human transgenic glycoprotein Ib alpha mice
AuthorEngel, Eva Maria
CensorWojta, Johann
Published2012
Description185 Bl. : graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2012
Annotation
Diss. gesperrt bis 12.1.2018
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Von Willebrand Faktor / Blutgerinnung / Blutplättchen / Thrombozyten / rekombinant/ plasmatisch / transgen / Glykoprotein
Keywords (EN)von Willebrand factor, coagulation, platelets / thrombocytes / recombinant / plasma-derived / transgenic / glycoprotein
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-14665 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Investigation of the interaction of recombinant and plasma-derived human von Willebrand factor with the glycoprotein Ib alpha receptor in human transgenic glycoprotein Ib alpha mice [6.8 mb]
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Classification
Abstract (German)

Das Von Willebrand Syndrom ist eine autosomal vererbte Blutgerinnungsstörung, welche ihren Ursprung in einer Defizienz des von Willebrand Faktors hat. Es repräsentiert die häufigste Blutgerinnungskrankheit und daher ist es zwingend erforderlich tiefere Einsichten in den Krankheitsverlauf zu gewinnen und neue Therapien zu entwickeln. Die derzeitigen Behandlungsmethoden beruhen auf einem Ersatz mit aus Humanplasma gewonnenem Faktor. Um die Abhängigkeit von gesunden Plasmaspendern zu vermindern und einen potentiellen Engpass zu umgehen, entwickelt Baxter aus einer Zelllinie einen rekombinanten von Willebrand Faktor. In der primären Hämostase wirkt der aus vielen Multimeren bestehende von Willebrand Faktor als Mediator der Plättchenadhesion an die extrazelluläre Matrix sowie als Träger / Stabilisator des Gerinnungsfaktors VIII. Frühere Studien mit murin von Willebrand Faktor defizienten Mäusen zeigten, dass murine Thrombozytenrezeptoren humanen von Willebrand Faktor nicht effizient binden können. Um dieses Hindernis zu umgehen, wurde ein neues transgenes Mausmodell entwickelt, welches nur den humanen Glykoprotein Ib alpha Plättchenrezeptor exprimiert und daher humanen von Willebrand Faktor binden kann, aber noch endogenen murinen von Willebrand Faktor exprimiert. Das Ziel dieser Studie war diesen Mausstamm zu charakterisieren und zu evaluieren ob er sich als relevantes präklinisches Modell eignet um Sicherheit und Effizienz von humanem rekombinantem von Willebrand Faktor zu testen. Diese Tests umfassten eine genotypische und phänotypische Charakterisierung, eine akute Toxizitätsstudie, sowie pharmakodynamische Methoden wie Schwanzschnitte, Thrombelastogramme und das Carotid-Verschluss Modell. Zusätzlich wurden diese Methoden auch an Glykoprotein Ib alpha defizienten Kontrollmäusen angewandt. ^Die Ergebnisse zeigen, dass Mäuse die nur den humanen Glykoprotein Ib alpha Rezeptor exprimieren einen Verschluss der verletzten Carotis bewirken konnten, während Rezeptor defiziente Tiere die Blutung nicht stoppen konnten. Dies könnte darauf hinweisen, dass der humane Glykoprotein Ib alpha Rezeptor in Kombination mit humanem rekombinantem von Willebrand Faktor in der Blutgerinnung des transgenen Mausmodells funktionsfähig ist und darüberhinaus absolut notwendig unter arteriellen Bedingungen.

Abstract (English)

Von Willebrand disease is an autosomal hereditary disorder affecting coagulation, which originates from a deficiency in the von Willebrand factor. Since this condition represents the most prevalent blood coagulation disorder, it is imperative to gain deeper insights into the mechanism of this disease and to develop new therapies to combat it. The current treatment is to administer a plasma-derived factor to patients. To circumvent that supply relies on the good will of healthy plasma donors, Baxter is developing a recombinant von Willebrand factor, derived from a mammalian cell line. During normal blood coagulation, von Willebrand factor serves as a facilitator of platelet adhesion to components of the extracellular matrix and also acts as carrier and stabilizer for coagulation factor VIII. Previous studies with murine von Willebrand factor deficient mice for the purpose of evaluating human von Willebrand factor revealed that murine glycoprotein Ib alpha platelet receptors were not efficient at binding the human factor. To overcome this hindrance, a new transgenic mouse model was developed that expresses only the human glycoprotein Ib alpha platelet receptor, thus able to bind the human factor, but still expressing murine endogenous von Willebrand factor. The aim of the work presented here was to characterize this mouse strain and evaluate if the humanized transgenic GPIb alpha mouse qualifies as a relevant preclinical mouse model to test safety and efficacy of human recombinant von Willebrand factor. The activity of human recombinant von Willebrand factor in mice was evaluated via in vivo and ex vivo experiments which included genotypic and phenotypic characterization, acute toxicity studies as well as pharmacodynamic methods such as tail cut bleeding assays, thrombelastograms and the carotid-occlusion model. These methods were additionally applied to mice deficient in glycoprotein Ib alpha platelet receptor. The findings presented here demonstrate that mice expressing solely the human glycoprotein Ib alpha receptor were able to occlude artificially induced injuries in the carotid artery, whereas the receptor deficient mice continued bleeding. This could suggest that the human glycoprotein Ib alpha receptor in combination with human recombinant von Willebrand factor may be functional during coagulation in the transgenic mouse model and furthermore that this receptor might be critical in high shear stress conditions as present in murine arterial flow.

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