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Bibliographic Metadata

Title
Vitamin D and vitamin D hydroxylases in inflammation and cancer
Additional Titles
Vitamin D und Vitamin D Hydroxylasen in Entzündung und Krebs
AuthorHummel, Doris
Thesis advisorKallay, Enikö
Published2014
DescriptionXIX, 138 S.
Date of SubmissionFebruary 2014
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Vitamin D / Kolorektalkarzinom / Pankreaskarzinom / proinflammatorische Zytokine / CYP24A1 / CYP27B1 / VDR / TNFalpha / TRPV6 / 1,25-D3
Keywords (EN)vitamin D / colorectal cancer / pancreatic cancer / proinflammatory cytokines / CYP24A1 / CYP27B1 / VDR / TNFalpha / TRPV6 / 1,25-D3
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-14491 Persistent Identifier (URN)
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Vitamin D and vitamin D hydroxylases in inflammation and cancer [13.56 mb]
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Abstract (German)

Der World Cancer Research Fund betrachtet Vitamin D als eine anti-inflammatorische und anti-tumorigene Substanz. Patienten, die an Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn, den zwei Hauptformen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), leiden, haben ein erhöhtes Darmkrebsrisiko, ein Hauptgrund für krebs-bedingten Tod. Daher dürfte Vitamin D bei CED-Patienten hilfreich sein, die Entzündung zu lindern und dem Krebsrisiko vorzubeugen. Eine Überexpression des Vitamin D-abbauenden Enzyms 1,25-Dihydroxyvitamin D3 24-Hydroxylase (CYP24A1) wurde bereits im Darmkrebs gezeigt, Daten über die Expression von CYP24A1 und anderen Genen des Vitamin D Systems fehlen in Erkrankungen des Pankreas.

Die Ziele dieser Arbeit waren die Evaluierung des Effekts von proinflammatorischen Zytokinen auf die Expression des Vitamin D Systems und Vitamin D Zielgenen invitro, die Untersuchung der Effekte von diätischem Vitamin D auf die Entstehung präneoplastischer Läsionen in einem Mausmodell von Entzündungs-basierendem Darmkrebs in vivo und die Expression des Vitamin D Systems in Tumorproben von duktalen Adenokarzinomen des Pankreas zu erforschen.

Wir haben die kolorektale Krebszelllinie COGA-1A mit 1,25-dihydroxyvitamin D3, Interleukin 6 oder Tumornekrosefaktor [alpha] (TNF[alpha]) behandelt und die mRNA Expression des Vitamin D Systems und Vitamin D Zielgenen bestimmt. Präneoplastische Läsionen wurden in C57/BL6 Mäusen chemisch durch die Azoxymethan/ Natrium-Dextransulfat Methode induziert und die Därme wurden mittels immunhistochemischer Färbung analysiert. Wir haben die Expression des Vitamin D Systems in Pankreaskrebs sowohl auf mRNA als auch auf Proteinebene bestimmt.

TNF[alpha] führte zu einer starken Minderung der mRNA Expression des Vitamin D aktivierenden Enzyms 25-Hydroxyvitamin D3 1[alpha]-Hydroxylase (CYP27B1) und des Vitamin D Zielgens TRPV6, einem intestinalen Kalziumkanal, in vitro. Die Därme von Mäusen, welche mit hohem Vitamin D gefüttert wurden, wiesen weniger dysplastische Läsionen auf verglichen mit Mäusen, die mit wenig Vitamin D gefüttert wurden. Renale CYP27B1 Expression wurde durch hohes diätische Vitamin D erhöht, wobei die Expression von CYP24A1 vermindert wurde. Ex vivo war CYP24A1 in duktalen Adenokarzinomen des Pankreas überexprimiert verglichen mit dem umgebenden Gewebe oder Proben von chronischer Pankreatitis.

Das proninflammatorsche Zytokin TNF[alpha] moduliert die Expression von Vitamin D- System und Zielgenen. Anti-TNF[alpha] Antikörper werden als Behandlung von CED Patienten verwendet, daher könnte eine Kombination dieser Behandlung mit Vitamin D Supplementierung das Outcome verbessern.

Ich konnte klar zeigen, dass Vitamin D die Entstehung von Dysplasien in einem Entzündungs-basierenden Darmkrebs Mausmodell verhindert, daher könnte Vitamin D vorteilhaft für CED-Patienten sein. Außerdem konnte ich zum ersten Mal zeigen, dass das Vitamin D abbauende Enzym im duktalen Adenokarzinom des Pankreas überexprimiert ist, was für andere Tumore bereits gezeigt wurde.

Abstract (English)

The World Cancer Research Fund considered vitamin D as an anti-inflammatory as well as an anti-tumorigenic agent. Patients suffering from ulcerative colitis or morbus Crohn, the two major forms of inflammatory bowel disease (IBD), have an increased risk of developing colorectal cancer (CRC), one of the major causes of cancer-related death. Therefore, vitamin D might be advantageous for IBD patients to ameliorate inflammation and decrease cancer risk. While the overexpression of the vitamin D degrading enzyme 1,25-dihydroxyvitamin D3 24-hydroxylase (CYP24A1) has been shown in CRC, data on the expression of CYP24A1 and other genes of the vitamin D system are missing in pancreatic diseases. The aims of this thesis were to evaluate the effect of proinflammatory cytokines on the expression of vitamin D system and target genes in vitro, to determine the effects of dietary vitamin D on the development of preneoplastic lesions in a mouse model of inflammation-driven colorectal cancer in vivo, and to investigate expression of the vitamin D system in tumor samples of pancreatic ductal adenocarcinoma ex vivo.

We treated the colorectal cancer cell line COGA-1A with 1,25-dihydroxyvitamin D3, interleukin 6, or tumor necrosis factor [alpha] (TNF[alpha]) and measured mRNA expression of vitamin D system and vitamin D target genes. Preneoplastic lesions were chemically induced in C57/BL6 mice using the azoxymethan/dextran sulfate sodium salt method and colons were analyzed using immunohistochemical staining.

We investigated the expression of the vitamin D system in pancreatic cancer both on mRNA and protein level. TNF[alpha] strongly downregulated mRNA expression of vitamin D activating enzyme 25-hydroxyvitamin D3 1[alpha]-hydroxylase CYP27B1 and the vitamin D target gene TRPV6, an intestinal calcium channel, in vitro. The colons of mice fed with high dietary vitamin D showed fewer dysplastic lesions compared with mice fed low vitamin D. Renal expression of CYP27B1 increased with the amount of dietary vitamin D, whereas expression of CYP24A1 decreased. Ex vivo, CYP24A1 was overexpressed in pancreatic ductal adenocarcinoma compared with adjacent tissue or chronic pancreatitis. The proinflammatory cytokine TNF[alpha] modulates the expression of vitamin D system and target genes. Anti-TNF[alpha] antibodies are used as a treatment for patients with IBD, therefore, a combination of this treatment with vitamin D supplementation might improve the outcome. I found that vitamin D clearly reduced the development of dysplasia in an inflammation-driven model of colon cancer in mice, therefore, vitamin D intake might be beneficial in IBD patients. Further, I could show for the first time that the vitamin D degrading enzyme is overexpressed in pancreatic ductal adenocarcinoma, as it was shown in several other tumors.

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