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Bibliographic Metadata

Title
The role of STAT3 and STAT5 in murine natural killer cells / submitted by Mag.rer.nat. Dagmar Gotthardt
Additional Titles
The role of STAT3 and STAT5 in murine Natural Killer cells
AuthorGotthardt, Dagmar
CensorSexl, Veronika
PublishedWien, 2016
DescriptionXII, 180 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zusammenfassung in deutscher Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)NK Zellen / Tumorabwehr / Entwicklung / JAK-STAT / STAT3 / STAT5 / VEGF-A
Keywords (EN)NK cells / tumor surveillance / NK development / JAK-STAT / STAT3 / STAT5 / VEGF-A
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-14963 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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The role of STAT3 and STAT5 in murine natural killer cells [15.64 mb]
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Abstract (German)

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung und Funktion von Natürlichen Killer (NK) Zellen. NK Zellen sind ein zentraler Bestandteils des angeborenen Immunsystems und der erste Schutzmechanismus im Kampf gegen infizierte und transformierte Zellen. Sie entwickeln sich im Knochenmark und werden dann in die Peripherie entlassen, wo sie weiteren Reifungs- und Selektionsprozessen unterzogen werden. Meine Arbeit zeigt, dass konventionelle NK Zellen im Knochenmark ein anderes Entwicklungsprogramm als NK Zellen aus der Leber durchlaufen. Diese Entdeckung hat uns dazu veranlasst, die bisherige Chronologie der NK Zellentwicklung abzuändern. Der Marker NKp46 ist nicht wie ursprünglich postuliert ein Marker für unreife NK Zellen sondern wird erst später in der Entwicklung exprimiert. Im zweiten Teil meiner Arbeit untersuchte ich den Einfluss der Transkriptionsfaktoren STAT3 und STAT5 auf Entwicklung und Funktion von NK Zellen. ^Der Verlust des STAT3 Proteins in NK Zellen bleibt ohne Auswirkung auf die Entwicklung oder Reifung der Zellen, verändert jedoch die Expressionskinetik des Zytokins IFN-. Zusätzlich erhöht die Abwesenheit von STAT3 die NK Zell-Zytotoxizität gegen B16F10 Melanomzellen und im v-abl- transformierten leukämischen Zellmodell. Die gesteigerte lytische Aktivität ist auf die verstärkte Expression der Enzyme Perforin und Granzyme B und des aktivierenden Rezeptors DNAM-1 zurückzuführen. Teile der Effekte können durch eine gesteigerte STAT5 Expression in STAT3-defizienten NK Zellen vermittelt sein. Das STAT5 Protein ist notwendig um das Überleben der NK Zellen zu sichern, das Fehlen des Proteins führt zu einem kompletten Verlust der NK Zellen in der Peripherie. Die Überexpression des anti-apoptotischen Genes Bcl-2 ermöglichte uns STAT5-defiziente NK Zellen zu generieren. ^In diesem Modell konnte ich zeigen, dass STAT5 eine bedeutende Rolle in der NK Zellreifung, Proliferation, der Zytokinproduktion sowie den lytischen Effektorfunktionen zukommt. STAT5 ist nicht nur wichtig um die NK Zell-Zytotoxizität zu gewährleisten, sondern unterdrückt auch Tumor-fördernde Eigenschaften der Zellen. NK Zellen stimulieren das Tumorwachstum indem sie den pro-angiogenetischen Faktor VEGF-A freisetzen. STAT5 bremst die Transkription des Vegf-A Genes durch direkte Promotor-Bindung. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass STAT3 und STAT5 divergierende Rollen in NK Zellen ausüben. STAT3 unterdrückt die lytischen Funktionen und der Verlust des Proteins verstärkt die Tumorzellabwehr. Hingegen spielt STAT5 eine wichtige Rolle in der NK Zellreifung und deren Effektorfunktionen. Zusätzlich unterdrückt STAT5 die Tumor-fördernden Eigenschaften der NK Zellen. ^Eine Blockade oder der Verlust von STAT5 könnte daher negative Auswirkungen auf die NK-Zell mediierte Tumorüberwachung haben.

Abstract (English)

In my studies I focused on the development and effector functions of Natural Killer (NK) cells. NK cells are fundamental players of the innate immune system fighting infected and transformed cells. NK cells develop in the bone marrow before leaving into the periphery where they undergo further maturation and education processes. I could show that conventional bone marrow-derived NK cells and liver NK cells undergo distinct developmental programs. Based on our finding, we propose a new chronology of the developmental stages IV and V proofing that NKp46 is a more mature NK cell marker. In the second part of my thesis, I studied the role of the transcription factors STAT3 and STAT5 in NK cell development and function using transgenic mouse models. Loss of STAT3 in NK cells does not interfere with the development or maturation but impacts on the kinetic of IFN- production. ^Moreover, loss of STAT3 enhances NK cell-mediated tumor surveillance against B16F10 melanoma cells and v-abl transformed leukemic cells. The increased cytotoxic potential in the absence of STAT3 is attributed to elevated expression levels of perforin, granzyme B and the activating receptor DNAM-1. These findings are related to increased STAT5 levels in the absence of STAT3. STAT5 is absolutely required for NK cell survival. The rescue of STAT5-deficient NK cells by overexpression of the anti-apoptotic gene Bcl-2 allowed us to investigate the contribution of STAT5 on NK cell development and function. We identified STAT5 as a key regulator involved in NK cell maturation, proliferation, cytokine production and effector functions. STAT5 is not only necessary for full cytotoxic capacity, but even suppresses pro-tumorigenic actions by NK cells. We identified NK cells as tumor promoters as they express the pro-angiogenic factor VEGF-A. ^We found that STAT5 suppresses VEGF-A transcription by directly binding to its promoter. Taken together, STAT3 and STAT5 have opposing roles in NK cell biology: STAT3 is repressing NK cell function and its loss is beneficial for tumor cell clearance. Contrary, STAT5 plays an important role for NK cell maturation and cytolytic function. Additionally it controls the tumor-promoting potential of NK cells in a suppressive manner. Thus, loss or inhibition of STAT5 may have negative side effects on NK cell-mediated tumor immune surveillance.

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