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Bibliographic Metadata

Title
Immunosuppressive properties and mechanisms of circular plant peptides / submitted by Kathrin Thell
Additional Titles
Immunsuppressive Eigenschaften und Mechanismen von zyklischen Pflanzenpeptiden
AuthorThell, Kathrin
CensorGruber, Christian W.
PublishedWien, 2016
Description219 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Zyklische Peptide / Multiple Sklerose / Immunpharmakologie / natürliches Pflanzenprodukt / Arzneimittelforschung
Keywords (EN)cyclic peptides / multiple sclerosis / immunopharmacology / plant natural product / drug discovery
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-15046 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Immunosuppressive properties and mechanisms of circular plant peptides [13.1 mb]
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Classification
Abstract (German)

Multiple Sklerose, charakterisiert durch ein überreaktives Immunsystem im Zentralnervensystem, führt besonders bei jungen Erwachsenen zur Beeinträchtigung ihres täglichen Lebens. Hauptmediatoren der Pathogenese sind autoreaktive T-Zellen, die für die Demyelinisierung und dem Verlust von Axonen durch neuronalen Abbau, verantwortlich sind. Viele Behandlungsmethoden zielen verschiedene Angriffspunkte dieser selbst-determinierten T-Lymphozyten an, dennoch sind die meisten dieser Target-spezifischen Medikamente kaum oral aktiv. Fingolimod, Dimethyfumarat und Teriflunomid sind zwar wichtige Therapieoptionen in der Behandlung von MS, jedoch lösen sie häufig unerwünschte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Therapeutika gegenüber MS von enormer Wichtigkeit. Die Natur weist eine Fülle von Molekülen auf, die sich als hochinteressant für Wirkstoffentwicklungen anbieten. Vor allem die mit einem Cystein-Knoten-aufgebauten zyklischen Peptide, sogenannte Zyklotide, sind ideale Kandidaten für neue Pharmazeutika. Aufgrund der einzigartigen dreidimensionalen Topologie weisen Zyklotide eine enorme Stabilität gegenüber chemischem, thermischem und enzymatischem Abbau auf. Weiterhin beeindrucken diese Peptide mit einer Vielzahl an bioaktiven Wirkmechanismen. Kalata B1 (kB1) ist ein prototypisches Beispiel solcher Zyklotide, mit einer vielversprechenden immunsuppressiven Aktivität. Es wird insbesondere die T-Zell Proliferation, durch Runterregulation des autokrinen Zytokins Interleukin-2 inhibiert. Aus diesem Grund war das Hauptziel meiner Dissertation mit Hilfe eines in vivo MS-Mausmodells die therapeutische Wirkungskraft zu evaluieren. Die parenterale und sogar orale Verabreichung von Zyklotid [T20K]kB1 in EAE (experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis) Mäusen resultierte in einer erheblichen Verzögerung und einer deutlichen Verminderung der Krankheitssymptomatik. Die Zyklotid Behandlung verbesserte nicht nur den Gesundheitszustand der behandelten Mäusen, sondern hemmte zusätzlich wesentlich das Fortschreiten der Erkrankung. Das Auftreten von profunden Nebenwirkungen konnte durch Monitoring von physiologischen, biochemischen und histologischen Parametern, ausgeschlossen werden. In Anbetracht der stabilen Strukturtopologie und der oral-verfügbaren Aktivität, sind Zyklotide „ein Geschenk der Natur“ für die pharmazeutische Wirkstoffentwicklung und daher ideale Kandidaten als Peptid-Therapeutika zur Behandlung von Autoimmunität, insbesondere von T-Zell-vermittelten Erkrankungen.

Abstract (English)

An over-reactive immune system affecting the central nervous system, termed multiple sclerosis (MS) hinders especially young adults in their daily life. Demyelination and axonal loss due to neuronal degradation is elicited by auto-reactive inflammatory T-lymphocytes, the main mediators of disease pathogenesis. Many treatment options aim to interfere or block factors involved in this T-cell signaling, but poor oral activity of many target specific drugs is still a severe problem and prompts further investigations. Others, such as fingolimod, dimethyl fumarate and teriflunomide, leading therapy options in MS, often exhibit severe side effects, which limit their long-term therapeutic use. Nature offers a richness of active compounds well applicable as drug candidates. In particular cystine-knot-stabilized circular plant peptides, so-called cyclotides, are ideal tools as novel pharmaceuticals. Cyclotides contain a unique three-dimensional topology and hence exhibit outstanding stability against chemical, thermal and enzymatic deprivation. Furthermore these peptides have publicized a variety of bioactive properties. For instance, kalata B1 (kB1), a prototypical member of the cyclotide family demonstrates hopeful immunosuppressive attributes. kB1 inhibits T-cell autocrine activation and subsequent proliferation by downregulating interleukin-2 cytokine secretion. Therefore the main goal of my thesis was to test and characterize the efficacy of cyclotides in vitro and in an MS model in vivo. After treating mice either parenterally or even orally with the cyclotide [T20K]kB1, exceptional therapeutic effects concerning experimental autoimmune encephalomyelitis pathology could be observed. Cyclotide application led to a better disease status, as well inhibited further relapse of paralysis symptoms. Furthermore, profound adverse effects induced by the plant-derived medication, which were monitored by physiological, biochemical and histological parameters, could be prevented. The impressive activity based on the unique structural feature of cyclotides prompts pharmaceutical drug discovery into a new direction. Plant-derived peptides designates to be a gift from nature for the establishment of new therapeutics against autoimmune, in particular T-cell induced diseases.

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