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Titelaufnahme

Titel
The role of scavenger receptor class B type I in melanoma and its contribution to the metastatic process / submitted by Katharina Kinslechner
Weitere Titel
Die Rolle des Scavenger Receptors Class B Type I in der Melanomprogression und sein Beitrag zum Metastasierungsprozess
Verfasser / VerfasserinKinslechner, Katharina
GutachterMikula, Mario
Erschienen2018
Umfang82 Blatt : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Datum der AbgabeApril 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)humanes metastasierendes Melanom / SCARB1 / SR-BI / Glykosylierung / EMT / STAT5 / VEGFA
Schlagwörter (EN)human metastatic melanoma / SCARB1 / SR-BI / glycosylation / EMT / STAT5 / VEGFA
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-16823 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
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The role of scavenger receptor class B type I in melanoma and its contribution to the metastatic process [10.16 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Da die Häufigkeit von Melanomerkrankungen stetig steigt, besteht eine hohe Nachfrage nach heilenden Behandlungsmöglichkeiten. Eines der vielen Kennzeichen für Krebs, ist ein abweichender metabolischer Stoffwechsel. Diese Veränderung beinhaltet unter anderem die Lipidsynthese und eine erhöhte Glukoseaufnahme. Erstgenanntes ist mittlerweile anerkannt ein Teil der Krebsbildung und begleitender Metastasen zu sein. Jedoch wurde die Rolle der cholesterintransportierenden Rezeptoren in der humanen Melanomprogression noch nicht abgeklärt. Hier wollen wir den Beitrag von SR-BI, auch bekannt als HDL-Rezeptor, im invasiven Prozess vom humanen Melanom studieren. Dafür haben wir sechs humane Melanomzelllinien untersucht und einen Mausversuch durchgeführt. Zusätzlich haben wir klinische mRNA Daten evaluiert um einen allgemeinen Überblick von SR-BI im Melanom zu erhalten. Um den molekularen Pfad zu enträtseln, haben wir eine Expressionsanalyse des gesamten Genoms von drei stark metastasierenden Melanomzelllinien durchführen lassen. Die Zelllinien wurden entweder mit SR-BI siRNA inkubiert oder mit einem SR-BI Inhibitor behandelt, der die funktionelle Aufnahme vom Cholesterin hemmt. Wir wollen hervorheben, dass SR-BI als Marker der Melanomentwicklung angewendet werden kann, da metastasierende Melanomzelllinien stark erhöhte SR-BI Level aufgewiesen haben verglichen zu primären Tumorlinien. Wir haben ähnliche Ergebnisse bei den klinischen Daten beobachtet, wo Melanompatienten mit hohem SR-BI Level eine schlechtere Überlebensrate aufgewiesen haben als Patienten mit einem niedrigerem. Die Expressionsanalyse hat gezeigt, dass die onkogene Signatur der metastasierenden Melanomzellen verschwunden war. Gleiches haben wir bei funktionellen Experimenten gesehen, wo die Migration, Invasion und das Tumorwachstum stark abgenommen haben nach dem SR-BI knockdown. Ein bekannter Mitwirkender der EMT ist STAT5. Das Entfernen von SR-BI hat eine Abnahme der STAT5 Glykosylierung und eine Schwächung der STAT5 DNA Bindung verursacht. Außerdem wurden die untersuchten STAT5 Zielgene weniger exprimiert. Letztendlich haben wir ein Genprofil entdeckt, welches zwischen nicht-metastasierenden und metastasierenden Tumoren unterscheiden kann. Abschließend weisen wir darauf hin, dass SR-BI ein bestimmtes Genexpressionsmuster über STAT5 antreibt, welches das Wachstum von Metastasen fördert.

Zusammenfassung (Englisch)

The incidence of melanoma rises continually hence there is great demand for curative treatments. One of the hallmarks of cancer is an aberrant metabolic pathway. This alteration comprises among others, lipid synthesis and up-regulated glucose flux. This concept is now part of the accepted hallmarks of cancer formation and accompanying metastatic lesions. However, the role of cholesterol transporting receptors has not been examined in the context of human melanoma progression to metastasis. Here we aimed to evaluate the contribution of the scavenger receptor class B type I receptor (SR-BI), also known as HDL receptor, to the invasive process in human melanoma. Therefore, we investigated six human-derived melanoma cell lines and performed an in vivo experiment. Additionally, we evaluated clinical mRNA data sets to obtain a general overview of SR-BI in melanoma. To unravel molecular pathways after SR-BI siRNA or functional SR-BI inhibition we performed whole genome expression analysis on a set of three highly metastatic melanoma cell lines. We propose that SR-BI can be applied as a marker for melanoma progression since metastatic cell lines showed strong up-regulated SR-BI levels compared to primary tumor cells in vitro. We observed similar results in the clinical samples where melanoma patients with high SR-BI levels had poorer survival outcomes compared to patients with low SR-BI levels. Whole genome expression analysis revealed the loss of an oncogenic signature, reassembling epithelial to mesenchymal transition, upon SR-BI deletion. Parallel, functional assays showed decreased migratory and invasive capabilities of metastatic cell lines after SR-BI knockdown as well as reduced xenograft tumor growth. A well-known EMT mediator is STAT5 and SR-BI depletion resulted in attenuated glycosylation and diminished DNA binding of STAT5. Furthermore, specific STAT5 targets showed a reduced expression pattern. Finally, a novel gene profile, regulated by SR-BI, was found to discriminate non-metastatic from metastatic tumors. In conclusion this indicates that SR-BI drives a distinct gene expression pattern via STAT5, enhancing growth at metastatic sites.

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