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Bibliographic Metadata

Title
Altersbedingte neuropathologische Veränderungen in Gedächtnis-assoziierten Hirnregionen : eine retrospektive post mortem Studie / eingereicht von Tobias Monschein
Additional Titles
age-related neuropathological alterations in memory-associated brain regions
AuthorMonschein, Tobias
Thesis advisorKovacs, Gabor Geza
Published2018
Description61 Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionAugust 2018
LanguageGerman
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)p62 / Neurodegeneration / Ubiquitin-Proteasom-System / Kortex entorhinalis / Morbus Alzheimer
Keywords (EN)p62 / neurodegeneration / Ubiquitin-Proteasome-System / Cortex entorhinalis / Alzheimer Disease
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17664 Persistent Identifier (URN)
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Altersbedingte neuropathologische Veränderungen in Gedächtnis-assoziierten Hirnregionen [2.98 mb]
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Abstract (German)

Der Prozess der Hirnalterung findet einerseits in einem physiologischen Ausmaß statt und ist andererseits auch in einer pathologischen Art und Weise möglich. Bei den altersbedingten Veränderungen differenziert man grundsätzlich zwischen neurodegenerativen und vaskulären Veränderungen. Unser Hauptaugenmerk in der vorliegenden Arbeit richtete sich auf altersbedingte Neurodegeneration. Eine wesentliche Rolle bei der Neurodegeneration spielt das Proteinablagerungskonzept mit den Proteinen ß-Amyloid, Tau-Protein, Prion-Protein, A-Synuclein und TDP-43. Zum anderen kommt es aufgrund von Stress im endoplasmatischen Retikulum zur Anhäufung fehlerhafter Proteine, was als „unfolded protein response“ bezeichnet wird. Die zwei wesentlichen Proteinverdauungssysteme bilden das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), sowie das Autophagie-Lysosom-Netzwerk. Das UPS mit seinen Bystander-Proteinen Ubiquitin und Ubiquitin-bindendes Protein p62 waren hier von besonderem Interesse. Insbesondere werden diese Proteine auch im entorhinalen Kortex gefunden, ohne Vorliegen von neurodegenerativen Proteinablagerungen.

Ausgehend von einer morphologischen Analyse p62 immunreaktiver Neuriten, war unser Ziel diese Ablagerungen mit einer klinischen Datenbank zu vergleichen. Dafür wurden 283 Präparate aus dem Archiv des Klinischen Instituts für Neurologie (KIN) mit einer vorhandenen p62 Färbung untersucht und mittels spezieller Software deren Immunoreaktivität auf p62 quantifiziert.

Diese Werte ergaben eine eindeutige Korrelation zwischen Alter und p62-Dichte. Folglich konnte die Ablagerung des Signalproteins p62 im entorhinalen Kortex als universeller Marker für Hirnalterung bestätigt werden. Ein Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und der p62-Dichte in Korrelation mit dem Alter konnte hingegen nicht aufgezeigt werden. Dies kann zum einen an der beschleunigten Hirnalterung im Zuge der Neurodegeneration liegen. Zum anderen ist, aufgrund der Kreuzreaktivität des Proteins p62 mit pathogenen Protein-Einschlüssen wie Tau oder -Synuclein, eine Beurteilung von p62 bei vorhandenen neurodegenerativen Erkrankungen schwierig. Die höchste p62-Dichte ergab sich bei Morbus Alzheimer, jedoch ohne entsprechende Signifikanz.

Schließlich sind weitere Arbeiten auf diesem Gebiet unbedingt notwendig, um die Vorgänge der Hirnalterung besser verstehen zu können.

Abstract (English)

The aging process of the brain is a physiological event happening in every human being. In some it may progress in pathological dimensions. In general, age-related alterations of the brain may be differentiated in neurodegenerative and vascular.

In this thesis the focus is set on neurodegenerative alterations. On the one hand there is the concept of conformational disease with deposition of altered proteins. The five most important proteins are: Tau, Amyloid-, Prion-Protein, TDP-43 and -Synuclein. On the other hand, there is the concept of “unfolded protein response” with accumulation of unfolded or misfolded proteins because of stress reactions in the endoplasmatic reticulum. The two major elimination pathways for these proteins are the ubiquitin-proteasome-system (UPS) and the autophagy-lysosome-network. The UPS with its bystander-proteins Ubiquitin and Ubiquitin-binding-protein-p62 is a special matter of interest. In particular, these proteins are also found in the entorhinal cortex without the deposition of neurodegeneration-related proteins.

To analyse the number of p62-immunoreactive neurites in the area entorhinalis in different pathological conditions, a morphometric analyse was performed. 283 cases with p62-immunostaining from the Clinical Institute of Neurology (KIN) at the Vienna General Hospital (AKH) were analysed. The results of the p62-quantification were compared to the background information (e.g. pathological conditions, age at death, sex) extracted from the clinical database.

As a result we found a significant correlation between age and the degree of p62-immunoreactivity. Therefore deposition of the signal protein p62 in the entorhinal cortex can be confirmed as a universal marker for brain ageing. On the contrary correlation between age and p62-density in association with neurodegenerative diseases could not be proven. Two possible explanations for this missing correlation can be proposed: On the one hand accelerated brain ageing in neurodegeneration could interfere with the correlation of p62-density and age. On the other hand, since p62 immunoreacts with pathogenic protein-inclusions like tau or -synuclein, evaluation of p62 in neurodegenerative diseases with protein deposition is difficult. The highest p62-density was found in Alzheimers disease, but no significance could be shown.

In conclusion, further work is needed for better understanding of the physiological and pathophysiological pathways of the aging brain.

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