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Bibliographic Metadata

Title
Intracellular kinases and ubiquitin in anti-fungal immunity / submitted by Florian Zwolanek
Additional Titles
Intrazelluläre Kinasen und Ubiquitin in anti-fungaler Immunität
AuthorZwolanek, Florian
CensorKuchler, Karl
PublishedWien, 2016
Edition
Elektronische Ressource
Description113 Blätter : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Pathogene Pilze / Candida albicans / Angeborene Immunität / Ubiquitin / Tec Kinasen / Sepsis / PRRs / Syk-Kinase / Inflammasome / C-Type Lectin
Keywords (EN)fungal pathogen / Candida albicans / innate immunity / ubiquitin / Tec kinase / sepsis / PRRs / Syk-kinase / inflammasome / C-type lectin
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-16414 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Intracellular kinases and ubiquitin in anti-fungal immunity [6.42 mb]
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Reference
Classification
Abstract (German)

Der human-pathogene Pilz Candida albicans (Ca) stellt die viert-häufigste mikrobielle Infektionsursache in Intensivstationen dar und Infektionen mit diesem Pilz weisen Mortaliätsraten von über 40% auf. Immuninsuffizienzen, wie etwa bei HIV- oder Transplantations-Patienten, stellen den größten Risikofaktor für invasive Infektionen mit Ca dar. Um eine effiziente, anti-fungale Immunantwort auslösen zu können, muss das Immunsystem rasch die eingedrungenen Mikroben erkennen. Zu diesem Zweck werden spezifische Muster-Erkennungs Rezeptoren der angeborenen Immunität angeschalten, welche eine starke Aktivierung des Immunsystems nach sich ziehen. Dies umfasst die Ausschüttung von Zytokinen und das Anschalten mehrerer zellulärer Effektor-Funktionen, die das Ziel verfolgen, die Mikroben zu zerstören. Während in der Vergangenheit der Fokus der Forschung hauptsächlich darin lag, Muster-Erkennungs-Rezeporten der anti-fungalen Immunantwort zu identifizieren, blieben die intrazellulären Signalwege, welche durch diese Rezeptoren aktiviert werden, größtenteils unerforscht. Viel mehr noch, bis zum heutigen Tag fehlen effiziente Therapiemöglichkeiten gegen invasive Pilzinfektionen. Diese Arbeit identifiziert zwei neue intrazelluläre Signalmoleküle, die eine bedeutende Rolle in der inflammatorischen Immunantwort spielen, die durch fungale Pathogene ausgelöst wird. Das erste Molekül, Tec1, ist eine intrazelluläre Nicht-Rezeptor Tyrosin Kinase. Das zweite Molekül gehört der Klasse der E3-Ubiquitin-Ligasen an. Tec1 reguliert die Aktivität des Caspase-8 Inflammasomes in Zellen der angeborenen Immunität und reguliert somit die Induktion und Progression fungaler Sepsis. Weiters konnten wir Tec1 als einen neuen Regulator einer protektiven TH17-Immunantwort gegen Ca identifizieren. Zusätzlich zeigt diese Arbeit, dass die E3-Ubiquitin-Ligase Cbl-b einen neuen Regulator der C-Type Lectin Rezeptoren darstellt, und beweist somit zum ersten Mal, dass Ubiquitin eine bedeutende Rolle in der Regulation anti-fungaler Immunantworten spielt. Viel mehr noch liefert diese Arbeit experimentelle Ergebnisse, welche intrazelluläre Signalmoleküle als vielversprechende Kandidaten für die Etablierung neuer Therapien gegen invasive fungale Infektionen identifizieren. Zusammengefasst, liefert diese Arbeit Ergebnisse und Erkenntnisse, die einen konzeptionellen Fortschritt in unserem Verständnis für fungale Pathogenese darstellen, und liefert das Proof-of-concept, dass die zielgerichtete Interaktion mit Bestandteilen des Immunsystems eine neue Behandlungsstrategie im Kampf gegen invasive, mikrobielle Infektionen darstellt.

Abstract (English)

The human fungal pathogen Candida albicans (Ca) represents the 4th-most frequent cause of nosocomial bloodstream infections in intensive care units with mortality rates of about 40%. Impaired host immunity such as in HIV or transplantation patients constitutes a major risk factor for invasive infections with Ca. To mount a protective immune response against Ca, the innate immune system must rapidly sense and respond to invading pathogens. Through the stimulation of specific pattern recognition receptors (PRRs), immune cells trigger signal transduction pathways that orchestrate immune activation through cytokine release and many other effector functions including T cell-mediated responses, ultimately aiming to clear invading microbes. While several PRRs of relevance to fungal infections have been studied in great detail, the intracellular signaling components of immune cells in anti-fungal responses remain largely enigmatic. Furthermore, the molecular principles protecting from fungal infections are still ill-defined and treatment options for systemic fungal infections are limited to only three major classes of anti-fungal drugs. This PhD thesis identifies two novel intracellular signaling molecules that tightly regulate the host inflammatory response triggered by fungal pathogens. The first, Tec1, belongs to a class of intracellular non-receptor tyrosine kinases. The second is a member of the E3-ubiquitin-ligase family. This work shows that the signaling molecule Tec1 regulates the assembly and activity of the non-canonical caspase-8 inflammasome in innate phagocytes, which tightly controls the induction and onset of the anti-fungal inflammatory response. Furthermore, we discover a mechanism whereby Tec modulates the differentiation of a protective TH17 response against Candida albicans infections. In addition, we were also able to identify the E3-ubiquitin-ligase Cbl- b as a novel regulator of C-type lectin receptor signaling during fungal pathogenesis. Importantly, we dissect the mechanism of ubiquitin-mediated modulation of the duration and amplitude of the anti-fungal inflammatory response for the first time. Strikingly, we provide experimental evidence that interfering with these two classes of intracellular signaling molecules could lead to novel therapeutic options to increase survival against otherwise lethal fungal infections. Hence, we disclose both the functional and mechanistic bases for a therapeutic targeting of Tec and Cbl-b in fungal diseases. Taken together, this thesis constitutes a major conceptual advance in our current understanding of fungal pathogenesis and establishes the proof-of- principle of targeting the host inflammatory response as a novel treatment strategy for invasive microbial infections.

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