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Bibliographic Metadata

Title
Mode of apoptosis induction by an IL-24 expressing influenza virus vector / submitted by René Weiss
Additional Titles
Art und Weise der Apoptose Induktion eines IL-24 exprimierenden Influenza Virus
AuthorWeiss, René
CensorBergmann, Michael
Published2013
Description128 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2013
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Krebs / TLR3 / IL-24 / onkolytischer Influenza Virus / antiviral
Keywords (EN)Cancer / TLR3 / IL-24 / oncolytic influenza virus / antiviral
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-16422 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Mode of apoptosis induction by an IL-24 expressing influenza virus vector [10.49 mb]
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Classification
Abstract (German)

Trotz des Umstandes, dass die physiologische Funktion von Interleukin-24 (IL-24) weitgehend unbekannt ist, so ist seine pro-apoptotische Aktivität sehr gut dokumentiert. Allerdings wurde IL-24 in diesem Experiment meist in einem adenoviralen Hintergrund exprimiert. Als Einzelsubstanz verwendet induziert IL-24 Apoptose nur in bestimmten Tumor Zelllinien. Diese Arbeit fokussiert sich auf die onkolytischen Eigenschaften eines IL-24 exprimierenden Influenza A Virus (delNS1/IL-24). Der erste Teil dieser Dissertation zeigt, dass die Tumor-ablative Aktivität dieses chimeren Influenza RNA Virus einen atypischen TLR3 assozierten Zelltod- induzierenden Signalkomplex (TLR3-DISC) und einen Caspase-8 abhängigen Zelltod in Krebszellen induziert. Obwohl Apoptose mit einer Typ I Interferon Antwort assoziert ist, wurde die Rolle von Apoptose als ein antiviraler Mechanismus nur sehr wenig untersucht. Da ein Influenza A Virus den TLR3 Rezeptor stimuliert, zeigt der zweite Teil der Dissertation, dass IL-24 den Virustiter des RNA Virus in einer Apoptose-abhängigen Art reduziert. Der antivirale Effekt konnte durch einen pan-Caspase Inhibitor, sowie durch eine siRNA, gerichtet gegen TLR3, geblockt werden. Die Induktion von Caspase-3 in Virus infizierten und IL-24 behandelten Zellen war unabhängig von Typ I IFN und korrelierte mit einer Herabregulation von cFLIP und einer Aktivierung von PKR und eIF2α, die jedoch keine ausreichende Apoptose Induktion zeigten. Zusammenfassend wird in dieser Arbeit gezeigt, dass Influenza A Viren gut geeignete Vektoren sind, um den proapoptotischen Effekt von IL-24 in Tumorzellen zu unterstützen. Außerdem zeigt IL-24 eine Virustiterreduktion durch seine proapoptotische Wirkung in den Zellen. So könnten Apoptose induzierende Zytokine und Medikamante zukünftige antivirale Strategien komplementieren.

Abstract (English)

Despite the fact that the physiological function of interleukin-24 (IL-24) remains unknown, its pro-apoptotic activity, when expressed in an adenovirus background, is well documented, rendering IL-24 an attractive agent for anti-cancer-virotherapy. However, when used as a single agent, IL-24 only induces apoptosis in certain tumor cell lines. This work focuses on the oncolytic properties of an IL-24-expressing influenza A virus (delNS1/IL-24). The first part of the thesis revealed that the tumor-ablative activity of this chimeric influenza RNA virus induced cell death in cancer cells in an atypical, TLR3-associated death inducing signaling complex (TLR3-DISC) and caspase-8-dependent manner. Despite apoptosis is associated with the response to type I interferon the specific role of apoptosis as an antiviral mechanism has rarely been further investigated. As influenza A virus stimulates the TLR3 receptor, the second part of the thesis revealed, that IL-24 reduced the titer of this RNA virus in an apoptosis dependent manner. The antiviral effect could be blocked by a pan-caspase inhibitor, but also by siRNA directed towards TLR3. The induction of caspase-3 in virally infected and IL-24 treated cells was independent of type I IFN and correlated with a down-regulation of cFLIP and an activation of PKR and eIF2α, despite the later modulations appeared not to be sufficient for apoptosis induction. In conclusion, this work indicates, that i) the influenza A virus is an excellently suited vector to support the pro-apoptotic effect of IL-24 in cancer cells and that ii) interleukin-24 exerts an antiviral role within the immune response selectively purging virally infected, TLR3 stimulated cells. The data also suggests that apoptosis inducing cytokines and drugs might complement future antiviral strategies.

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