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Bibliographic Metadata

Title
A retrospective analysis of short- and long-term outcomes after alemtuzumab induction therapy in lung transplantation / eingereicht von Daniel Weber
Additional Titles
Eine deskriptive retrospektive Analyse der Kurz- und Langzeitüberlebensrate bei lungentransplantierten Patienten nach Alemtuzumab Therapie
AuthorWeber, Daniel
Thesis advisorBenazzo, Alberto
Published2018
Description117 Seiten : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionAugust 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Lungentransplantation / Induktionstherapie / Alemtuzumab
Keywords (EN)Lung transplantation / Induction therapy / Alemtuzumab
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17092 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
A retrospective analysis of short- and long-term outcomes after alemtuzumab induction therapy in lung transplantation [3.08 mb]
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Classification
Abstract (German)

Ziel

In den vergangenen Jahren konnten Studien die potente immunsuppressive Wirkung des monoklonalen anti-CD52 Antikörpers Alemtuzumab (Campath-1H) nachweisen.1 Der Wirkmechanismus beruht auf einer langanhaltenden Immunodepletion von Lymphozyten und Zellen des unspezifischen Immunsystems. Es konnte gezeigt werden, dass therapeutische Dosen zu einer Reduktion von akuten Abstoßungsreaktionen führen und damit das Langzeitüberleben beeinflussen. Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurde eine retrospektive Analyse an lungentransplantierten Patienten durchgeführt, welche eine Induktionstherapie mit Alemtuzumab erhielten. Das Ziel dieser Forschungsarbeit war die Beschreibung, welchen Einfluss Alemtuzumab auf Überleben sowie akute und chronische Abstoßung hat.

Methodik

In dieser monozentrischen, retrospektiven Studie wurden 525 Patienten eingeschlossen. Die Patienten erhielten einmalig 30mg Alemtuzumab intravenös als therapeutische Induktionsdosis. Eine CNI sparende immunsuppressive Strategie bestand aus Tacrolimus (alternativ Cyclosporin) und niedrig dosierten Glucocorticoiden. Mycophenolate Mofetil wurde nach einem Jahr zugefügt. Jeder Patient erhielt eine peri- und post-operative medikamentöse Prophylaxe gegen Bakterien, CMV, Pilze und Pneumocystis carinii. Innerhalb des ersten Jahres erfolgten regelmäßige Kontrollen monatlich, danach alle drei Monate. Bronchoskopien mit bronchoalveolärer Lavage und bioptischer Entnahme von Lungenmaterial wurden im Abstand von 1, 2, 3, 6, 9 und 12 Monaten nach der Transplantation durchgeführt. Unplanmäßige Kontrollen wurden vorgenommen, falls klinische Hinweise auf Abstoßung, Infektion oder Einschränkung der Lungenfunktion vorhanden waren. Die Mittel der deskriptiven Statistik dienten zur Beschreibung der Studiengruppe. Eine Analyse nach Kaplan und Meier wurde verwendet, um den Einfluss von Alemtuzumab auf Überleben, akute und chronische Abstoßung zu beschreiben.

Resultate

Das durchschnittliche Überleben betrug 5.5 Jahre (95% CI, 5 bis 6 Jahre), wobei kein Unterschied im medianen Überleben zwischen BOS und RAS nachweisbar war (Log-rank Test, p = 0.756). Kurz- und Langzeitüberlebensraten waren 94%, 92%, 86%, 74% und 57% für 90 Tage, sechs Monate, ein Jahr, fünf Jahre beziehungsweise zehn Jahre nach Lungentransplantation. Mit 10.7% waren Infektionen/Sepsis die häufigste Todesursache; gefolgt von kardiovaskulären Events (2.5%) und Multiorganversagen (2.5%). Akute Abstoßungsreaktionen mit ISHLT Grad A2 traten mit einer Inzidenz von 1.9% innerhalb des ersten Jahres auf (n = 11, 2.5% während der gesamten Studienzeit). Insgesamt konnten bei elf Patienten eine A2 Abstoßung nachgewiesen werden. Eine lymphozytäre Bronchiolitis B2 trat mit einer Inzidenzrate von 4.5% innerhalb des ersten Jahres auf (6% innerhalb der Studienzeit). 44 Empfänger zeigten eine B2 Abstoßungsreaktion. De novo Donor spezifische Antikörper (DAS) waren in 88 Patienten (16.8%) vorhanden. Die antikörper-vermittelte Abstoßung (AMR) wurde in elf Patienten (2.1%) beobachtet. CLAD war abwesend in 96.3%, 72.4% und 58.0% der Patienten im Zeitraum von einem, fünf beziehungsweise zehn Jahren nach Transplantation. Insgesamt wurden 1151 Infektionen beobachtet.

Diskussion

Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass eine Induktionstherapie mit Alemtuzumab zu einer suffizienten Prävention von schweren akuten Abstoßungsreaktionen sowie von schweren Episoden einer lymphozytären Bronchiolitis führte. Außerdem zeigte der Vergleich mit der aktuellen Literatur ein verbessertes Überleben der Studienpatienten und eine verringerte Rate an CLAD Manifestationen. Eine erhöhte Rate an Infektionen oder PTLD konnte nicht beobachtet werden. Letztlich beschreibt die Studie, dass eine adäquate Nierenfunktion bei einer CNI sparsamen Strategie beobachtet werden konnte.

Abstract (English)

Objective

The monoclonal anti CD-52 antibody alemtuzumab (Campath-1H) has shown to induce sustained depletion of lymphocytes and cells from innate immune system.1 Therefore, its use as induction therapy in lung transplantation has been pioneered in the past years with the aim of reducing acute rejection episodes and to decrease maintenance immunosuppression need. This study analyzed retrospectively lung transplanted patients, who received alemtuzumab induction treatment at the Vienna Lung Transplant center, in order to study its impact on short- and long-term outcomes.

Materials and Methods

This study is based on a single center, retrospective data analysis. A total number of 525 patients were enrolled in this study. Alemtuzumab was infused in a single dose of 30mg. A reduced maintenance immunosuppressive protocol consisted of tacrolimus (alternatively cyclosporine) and corticosteroids. Mycophenolate mofetil was added after the 1st year. Each patient received anti-infectious prophylaxis for bacteria, CMV, fungi and pneumocystis carinii. Surveillance visits were conducted once a month during the 1st post-operative year and later every three months. Bronchoscopy combined with Bronchoalveolar lavage (BAL) and biopsy was performed 1, 2, 3, 6, 9 and 12 months after transplantation. Unscheduled bronchoscopy, BAL and computed tomography were performed if clinical symptoms for rejection, infection or graft dysfunction emerged. Appropriate descriptive statistics were used to describe study population. Kaplan-Meier analysis was conducted to determine improvements of survival, reduction of acute rejection episodes and prevention from chronic lung allograft dysfunction.

Results

Mean survival was 5.5 years (95% CI, 5 to 6 years) with no significant difference in median survival for BOS and RAS (Log-rank test, p = 0.756). Survival rates for 90 days, six months, one year, five years and ten years were: 94%, 92%, 86%, 74% and 57% respectively. Most common death causes were infections/sepsis (10.7%) followed by cardiovascular events (2.5%) and multi organ failure (2.5%). Incidence for high-grade acute rejection (A2) was 1.9% within the 1st year (n=11, 2.5% during whole follow-up). Incidence of lymphocytic bronchiolitis with B2 grade was 4.5%in the first year. Totally 44 (6%) patients developed high-grade lymphocytic bronchiolitis during follow-up. De novo donor specific antibodies (DSA) occurred in 88 recipients (16.8%). Antibody-mediated rejection (AMR) occurred in eleven patients (2.1%). Freedom from CLAD was 96.3%, 72.4% and 58.0% at one, five and ten years respectively. A total of 1151 infections occurred during study follow-up.

Conclusion

This retrospective study demonstrated beneficial effects of alemtuzumab induction, preventing high-grade acute rejection episodes and lymphocytic bronchiolitis in lung transplanted patients. Compared with the current literature, alemtuzumab was associated with better survival rate and less CLAD incidence. Incidence rates of infections and PTLD did not increase after alemtuzumab therapy. Finally, it could be shown that a sufficient renal function was observed during a CNI reduced maintenance immunosuppression.

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