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Bibliographic Metadata

Title
Impact of platelet endothelial cell adhesion molecule 1 and its soluble subform on venous thrombosis / submitted by Jörg Kellermair
Additional Titles
Der Einfluss von endothelial cell adhesion molecule 1 auf venöse Thrombose
AuthorKellermair, Jörg
Thesis advisorLang, Irene Marthe
Published2018
DescriptionXI, 101 Blatt : Diagramme, Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionOctober 2018
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)PECAM-1 / Thrombose / CD31 / CTEPH / TVT
Keywords (EN)PECAM-1 / Thrombosis / CD31 / CTEPH / DVT
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18326 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Impact of platelet endothelial cell adhesion molecule 1 and its soluble subform on venous thrombosis [6.7 mb]
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Abstract (German)

Hintergrund: Platelet endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1) ist ein Oberflächenrezeptor, der u.a. von Endothelzellen, Blutplättchen und Leukozyten exprimiert wird. PECAM-1 spielt dort eine entscheidende Rolle während Entzündungsreaktionen, Zellmigration, Angiogenese und Plättchenaggregation. Diese Mechanismen stehen auch im Mittelpunkt der lokalen Remodelingvorgänge während venöser Thromboembolie (VTE), daher ist es naheliegend, dass PECAM-1 eine entscheidende Rolle während der venöser Thrombusresolution spielen könnte. Hierzu existieren jedoch keine Daten. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, einerseits den Einfluss von PECAM-1 auf die venöse Thrombusresolution zu untersuchen, andererseits den diagnostischen und prädiktiven Wert von sPECAM-1 (der, im Blutplasma vorkommenden, löslichen Rezeptorversion) im Hinblick auf akute VTE und der Entwicklung postthrombotischer Komplikationen wie PTS (post-thrombotic syndrome) und CTEPH (chronic thromboembolic pulmonary hypertension) zu bestimmen.

Methodik: Der Einfluss von PECAM-1 auf die zellulären Mechanismen der venösen Thrombusresolution wurden anhand eines Pecam-1 Knockout Mausmodells studiert: Hierzu wurde operativ die Vena cava inferior subtotal ligiert, um eine venöse Thrombose zu provozieren. Letztere wurde an definierten Zeitpunkten exzidiert, um das Thrombusmaterial qualitativ und quantitativ zu untersuchen.

Um den diagnostischen und prädiktiven Wert von sPECAM-1 zu bestimmen, wurden die Plasmaspiegel von Patienten mit akuter VTE, mit PTS und CTEPH mittels ELISA gemessen, und mit passenden Kontrollgruppen verglichen.

Resultate: Die venösen Thromben der Pecam-1 Knockoutmäuse zeigten eine verminderte Thrombusresolution, und waren histologisch charakterisiert durch eine verminderte Vaskularisation, eine verminderte Inflammationszellinfiltration und eine vermehrte Fibrosereaktion.

Die sPECAM-1 Plasmaspiegel zeigten sowohl eine diagnostische Wertigkeit im Hinblick auf eine akute VTE, als auch eine prädiktive Wertigkeit für die Entwicklung eines PTS und einer CTEPH.

Abstract (English)

Background: Platelet endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1) is a cell surface receptor that is involved in inflammation, angiogenesis and platelet activation. These mechanisms are key functions in venous thrombosis and thrombus resolution. However, there is no data concerning the role of PECAM-1 in venous thrombosis and thrombus resolution in vivo. Therefore, the aim of the present doctoral thesis was to highlight PECAM-1s impact on venous thrombosis and thrombus resolution including the underlying cellular mechanisms and the evaluation of its potential for clinical use in the acute setting as a diagnostic tool, or to predict long-term complications such as the post thrombotic syndrome (PTS) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH).

Methods: For evaluation of the cellular mechanisms involved in venous thrombosis and thrombus resolution we studied a murine model of stagnant flow venous thrombosis on the Pecam-1-/- genetic background with quantitative and qualitative murine thrombus analysis on predefined time points after surgical thrombus induction.

For evaluation of the value of PECAM-1 for acute venous thrombosis diagnosis, we recruited 159 patients with suspected deep vein thrombosis (DVT) and measured plasma levels of PECAM-1s soluble form (sPECAM-1) to compare the levels between the subgroups with and without DVT.

For evaluation of the value of PECAM-1 for prediction of post-thrombotic long-term complications we conducted two independent studies: Firstly, we prospectively recruited 48 patients with acute DVT and followed them for 12 months to compare baseline sPECAM-1 plasma levels between the subgroups with and without PTS. Secondly, we retrospectively enrolled 48 patients with confirmed CTEPH and compared sPECAM-1 plasma levels with control plasma samples which derived from patients 6 months after an episode of acute pulmonary embolism.

Results: PECAM-1 deficiency misguided venous thrombus resolution that was characterized by a dampened inflammatory response, impaired vascularization and increased fibrosis. At the site of misguided venous thrombus resolution, human PECAM-1 was cleaved from the cell surface which resulted in local full-length PECAM-1 deficiency and elevated, truncated sPECAM-1 plasma levels. These plasma levels were predictive for PTS and CTEPH development, and had also a value for venous thrombosis diagnosis in the acute setting.

Conclusion: The present doctoral thesis provides evidence that PECAM-1 deficiency misguides venous thrombus resolution in vivo and that sPECAM-1 has a

diagnostic and predictive value in the clinical setting.

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