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Bibliographic Metadata

Title
Markers of innate and adaptive immunity in pathophysiology, progression and risk prediction of chronic heart failure / submitted by Lorenz Koller
Additional Titles
Inflammatorische Biomarker in der Pathophysiologie, Progression und Risikoeinschätzung bei chronischer Herzinsuffizienz
AuthorKoller, Lorenz
Thesis advisorNiessner, Alexander
Published2018
Description79 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionApril 2018
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Herzinsuffizienz / Biomarker / Entzündung / Immunologie / T Zellen / CD4CD28null / suPAR
Keywords (EN)Heart failure / Biomarker / Inflammation / Immunity / T cells / CD4CD28null / suPAR
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18183 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Markers of innate and adaptive immunity in pathophysiology, progression and risk prediction of chronic heart failure [3.83 mb]
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Classification
Abstract (German)

Chronische Herzinsuffizienz (HI) ist aufgrund des hohen Leidensdruck und Mortalität sowie seiner epidemiologischen Bedeutung von höchster klinischer Relevanz. Die Pathophysioloige der HI umfasst zahlreiche Organsysteme sowie diverse neurohumorale Anpassungsmechanismen. Das Konzept „Biomarker“ wurde mit der Einführung der natriuretische Peptide erfolgreich in der Behandlung der HI umgesetzt. Aufgrund der komplexen, multi-systemischen Pathophysiologie der Erkrankung herrscht genereller Konsens, dass die Bestimmung von weiteren Biomarkern, welche verschiedene Pathomechanismen repräsentieren womöglich zu einer zusätzlichen Verbesserung der Risikoeinschätzung führen könnte. Chronische Entzündungsprozesse spielen eine wichtige Rolle in Genese und Fortschreiten der Erkrankung und erhöhte Plasmalevel an pro-inflammatorischen Zytokinen sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Das Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob zirkulierende Immunzellen wie z.B. CD4+CD28null T Zellen sowie humorale Entzündungsmarker wie Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor (suPAR) von prognostischer Bedeutung bei HI sind und ggf. die Risikoeinschätzung verbessern können. Methoden: Die Teilnehmer der Studie wurden an der Ambulanz für HI der Medizinischen Universität Wien eingeschlossen. Die finale Studienkohorte umfasst 319 Patienten, welche sich zum Zeitpunkt des Einschlusses in einem stabilen Zustand befanden. Zirkulierende Immunzellen wurden mittels Durchflusszytometrie (FACS) aus frischem EDTA-antikoagulierten Vollblut bestimmt. Zur Bestimmung humoraler Faktoren mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISA) wurden zudem EDTA-Proben nach Zentrifugation bei -80C tiefgefroren. Uni- und multivariable Cox Regressions Modelle wurden angefertigt, um eine Assoziation von Variablen mit Prognose zu ermitteln. Weitere statistische Methoden zur Bestimmung einer Verbesserung der Risikoeinschätzung umfassen Harrels C Statistik, Net Reclassification Index und Integrated Discrimination Increment. Ergebnisse: In der ersten Arbeit wurden CD4+CD28null T Zellen in 107 Patienten bestimmt, welche für einen mittleren Zeitraum von 23 Monaten nachverfolgt wurde. Unsere Resultate zeigten, dass diese speziellen Effektor-Gedächtnis T-Zellen stark mit dem Überleben der Patienten vergesellschaftet sind mit einer Hazard ratio pro Standardabweichung [HR per 1-SD] von 1.71 (95% Konfidenzintervall [95% CI]: 1.20 - 2.41, P=0.003) in univariater Analyse und einer HR per 1-SD von 1.88 (95% CI: 1.26 - 2.79; P=0.002) nach multivariabler Adjustierung. In der zweiten Arbeit wurde die prognostische Bedeutung von suPAR in der gesamten Kohorte (N=319) ermittelt. Zusätzlich wurde suPAR in einer zweiten Kohorte mit fortgeschrittener HI (N=343) gemessen, um die Ergebnisse zu validieren. SuPAR zeigte sich hierbei als exzellenter prognostischer Biomarker mit einer univariaten HR per 1-SD von 1.96 (95% CI: 1.63 - 2.35, P<0.001) und einer HR per 1-SD von 1.40 (95% CI: 1.06 - 1.86, P=0.019) nach umfassender multivariabler Adjustierung. In einem Kopf-an-Kopf Vergleich mit dem bereits etablierten Herzinsuffizienzmarker soluble ST2 zeigte sich suPAR hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft überlegen und verbesserte zudem die Risikoeinschätzung zusätzlich zu N-terminalen natriuretisches Peptid Typ B wie auch dem gesamten multivariablen Model. Die Ergebnisse waren dabei konsistent zwischen der Ursprungs- und der Validierungskohorte. Konklusio: Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung chronischer entzündlicher Prozesse in der multisystemischen Pathopyhsiologie der HI. Während die Beteiligung von CD4+CD28null T Zellen am Krankheitsfortschreiten das Verständnis für zugrundeliegende Prozesse erweitert, hat suPAR aufgrund seiner starken Vergesellschaftung mit Prognose, verbesserten Risikoeinschätzung sowie Einfachheit der Messung möglichweise konkrete klinische Relevanz in weiterer Zukunft.

Abstract (English)

Chronic Heart Failure (HF) is a highly prevalent clinical syndrome associated with substantial morbidity and mortality. Apart from cardiac abnormalities leading to decreased cardiac output and/or elevated filling pressures, HF is characterized by multi-organic pathophysiologic implications and neurohumoral adaptions. The concept of biomarkers is attractive and has strikingly improved the disease management of HF with the implementation of natriuretic petides for diagnosis, therapy guidance and risk prediction. However, following the complex and multi-systemic pathophysiology, a single marker is insufficient to cover the global risk in HF and additional markers representing complementary pathways may enhance risk prediction in this vulnerable group of patient. Inflammation plays an important role in the pathogenesis and progression of HF and elevated plasma levels of pro-inflammatory cytokines are associated with an unfavourable outcome. We therefore aimed to investigate, whether circulating immune cells such as CD4+CD28null T cells and humoral markers including soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) are relevant prognostic factors in a representative cohort of HF patients. Methods: Patients were enrollend at the outpatient clinic of chronic HF at the Medical University of Vienna. The final study cohort included 319 patients in stable condition. Circulating immune cells were measured with fluorescence-activated cell sorting using fresh EDTA-anticoagulated whole blood. In addition, EDTA plasma samples were centrifuged (2800 rpm, 20min), snap frozen and stored at -80 C for determination of further parameters using enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA). Univariate and multivariable Cox proportional hazards models were used to assess the association of determined variables with outcome. Metrics of discrimination and reclassification (Harrells C-statistic, net reclassification improvement and integrated discrimination increment) were used to assess an improvement in risk prediction beyond established risk factors. Results: In the first project, CD4+CD28null T cells were determined in 107 patients and followed for a median time of 23 months. We found that CD4+CD28null T cells were a strong prognosticator of mortality with a hazard ratio per 1-increase of standard deviation (HR per 1-SD) of 1.71 (95% confidence interval [CI]: 1.202.41; P=0.003) in univariate analysis and remained significantly associated with outcome after multivariable adjustment with a HR per 1-SD of 1.88 (95% CI: 1.262.79, P=0.002). In the second project, we investigated the prognostic relevance of suPAR in the total cohort (N=319) and validated the results in a second cohort of patients with chronic HF in advanced stages of the disease (N=343). SuPAR turned out as excellent predictor of outcome with a univariate HR per-1SD of 1.96 (95% CI: 1.63 - 2.35, P<0.001) in univariate analysis and a HR per-1SD of 1.40 (95% CI: 1.06 - 1.86, P=0.019) after ample multivariable adjustment. In a head-to-head comparison suPAR showed a more robust association with outcome than the established prognostic HF biomarker soluble ST2 and further improved metrics of discrimination and reclassification in addition to N-terminal pro B-type natriuretic peptide and the multivariable model, respectively. Of note, results remained largely consistent between the derivation and the validation cohorts. Conclusion: Our results foster the implication of inflammatory processes in the multi-systemic pathophysiology of chronic HF. While the contribution of CD4+CD28null T cells in progression of chronic HF help to further understand underlying pathomechanisms, suPAR may even have future clinical relevance due to the strong association with outcome, marked improvement in risk prediction and ease of determination.

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