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Bibliographic Metadata

Title
Metabolic and inflammatory consequences of subclinical atherosclerosis in chronic obstructive pulmonary disease / submitted by Matthias Urban
Additional Titles
Metabolische und inflammatorische Konsequenzen der subklinischer Atherosklerose bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
AuthorUrban, Matthias
Thesis advisorFunk, Georg-Christian
Published2018
Description84 Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionJanuary 2018
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)chronisch obstruktive Lungenerkrankung / Inflammation / Insulinresistenz / kardiovasukläres Risiko / Begleiterkrankungen / subklinische Atherosklerose
Keywords (EN)chronic obstructive pulmonary disease / inflammation / insulin resistence / cardiovascular risk / comorbidities / subclinical atherosclerosis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18693 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Metabolic and inflammatory consequences of subclinical atherosclerosis in chronic obstructive pulmonary disease [9.78 mb]
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Abstract (German)

Hintergrund

COPD ist eine chronische Erkrankung mit steigender Morbidität und Mortalität. Ihre Krankheitslast wird maßgeblich durch kardiovaskuläre Begleiterkrankungen bestimmt. Die zugrundeliegenden Mechanismen hierfür bleiben jedoch unzureichend erforscht. Biomarker der subklinischen Atherosklerose sind valide Werkzeuge zur Früherkennung kardiovaskulärer Erkrankungen und zur Erforschung zugrundeliegender Mechanismen. In der COPD gibt es zunehmende Evidenz für systemische Inflammation und Insulinresistenz, welche für die Entstehung subklinischer Atherosklerose relevant sein könnten. Die Intima-Media Dicke der Arteria brachialis, ein struktureller Marker der subklinischen Atherosklerose, wurde bislang noch nicht bei Patienten mit COPD erforscht. Die longitudinale Entwicklung der endothelialen Dysfunktion als funktioneller Parameter der subklinischen Atherosklerose und deren Zusammenhang mit systemischer Inflammation und Insulinresistenz wurde in der COPD noch nicht untersucht. Schließlich bleiben die Auswirkungen der aktuen COPD-Exazerbation auf die endotheliale Dysfunktion noch weitgehend unerforscht.

Ziel

Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war erstens, eine etwaige Erhöhung der Intima-Media Dicke der Arteria brachialis (B-IMT) und einen potentiellen Zusammenhang zu systemischer Inflammation und asymmetrischem Dimethylarginin (ADMA), einem zirkulierenden Marker für endotheliale Dysfunktion, bei Patienten mit COPD zu untersuchen. Zweitens wollten wir eine etwaige Zunahme der endothelialen Dysfunktion mittels der flow-mediated dilation (FMD) Methode im Einjahresverlauf quantifizieren und Zusammenhänge mit systemscher Inflammation und Insulinresistenz in der stabilen COPD untersuchen. Drittens wollten wir eine mögliche Zunahme der endothelialen Dysfunktion durch die akute COPD-Exazerbation erforschen und den soluble receptor of advanced glycation endproducts (sRAGE), einen neuen kardiovaskulären Biomarker, als potenzielle Verbindung zwischen Exazerbation und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko untersuchen.

Methoden

In der ersten Studie wurde die B-IMT in Rahmen einer Querschnittserhebung bei 60 Patienten mit COPD, bei 20 rauchenden sowie 20 nichtrauchenden Kontrollprobanden verglichen und zirkulierende Inflammationsmarker (i.e. neutrophile Granulozyten und Interleukin-6 [IL-6]) und ADMA gemessen. In der zweiten Studie wurde eine longitudinale Messung der FMD sowie des Glukosestoffwechsels (i.e. Blutzucker, Insulin, Homeostatic model assessment of insulin resistance [HOMA-IR]) und der systemischen Inflammation (i.e. Leukozyten, C-reaktives Protein) über 12 Monate in einer Kohorte von 18 Patienten mit stabiler COPD gemessen. In der dritten Studie wurde die FMD sowie zirkulierende sRAGE-Spiegel bei 29 COPD Patienten in der akuten Exacerbation und nach klinischer Stabilisierung erhoben.

Ergebnisse

Die B-IMT war bei COPD Patienten im Vergleich zu den Kontrollprobanden signifikant erhöht und korrelierte mit IL-6 - und ADMA Spiegeln. Die FMD nahm im Einjahresverlauf bei stabiler COPD signifikant ab und korrelierte mit einer Aggravierung der Insulinresistenz. Während der akuten Exazerbation waren FMD und sRAGE substanziell reduziert und zeigten einen deutlichen Anstieg bis zum Erreichen der klinischen Stabilisierung. Diese Veränderungen von FMD und sRAGE Spiegeln korrelierten signifikant miteinander.

Schlussfolgerung

Wir konnten strukturelle Veränderungen der Arteria brachialis bei Patienten mit COPD nachweisen. Wir fanden eine substanzielle Verschlechterung der endothelialen Dysfunktion im Einjahresverlauf und konnten eine temporäre Erhöhung der endothelialen Dysfunktion während der akuten Exazerbation der COPD beobachten. Systemische Inflammation und Insulinresistenz konnten als Risikofaktoren für subklinische Atherosklerose beschrieben und als potenzielles therapeutisches Ziel zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit COPD identifiziert werden.

Abstract (English)

Background

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a non-communicable disease with constantly increasing morbidity and mortality rates worldwide. The burden of COPD is substantially determined by comorbid cardiovascular diseases, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Cardiovascular diseases are frequently characterized by an asymptomatic progression over decades. Hence, markers of subclinical atherosclerosis represent valid tools for identifying cardiovascular risk and investigating determining risk factors. Systemic inflammation and altered glucose metabolism have been identified as risk factors for comorbidities in COPD and might help to further understand the association between COPD and subclinical atherosclerosis. There is accumulating evidence of elevated functional and structural markers of subclinical atherosclerosis in patients with COPD. The intima-media thickness of the brachial artery, as a marker of structural subclinical atherosclerosis, has not yet been studied in COPD. No studies have investigated the longitudinal development of endothelial dysfunction as a functional marker of subclinical atherosclerosis or its association with systemic inflammation and altered glucose metabolism. Finally, the impact of acute exacerbations of COPD on endothelial dysfunction remains to be further elucidated.

Aims

First, we aimed to assess a potential increase in the brachial artery intima-media thickness (B-IMT) in COPD and its underlying association with systemic inflammation and asymmetric dimethylarginine (ADMA), a serological marker of endothelial dysfunction. Second, we aimed to quantify the annual decline in endothelial function via longitudinal measurements of flow-mediated dilation (FMD) and to determine a possible association with systemic inflammation and insulin resistance in stable COPD. Third, we aimed to investigate a potential aggravation of endothelial dysfunction during acute exacerbations of COPD and to assess the soluble receptor of glycation end-products (sRAGE), a novel biomarker for cardiovascular risk, as a link between acute exacerbations and cardiovascular risk in COPD.

Methods

In the first study, we quantified the B-IMT in a cross-sectional evaluation of 60 patients with stable COPD compared with 20 smoking and 20 non-smoking controls; we also measured the levels of circulating markers of systemic inflammation (i.e., neutrophils and interleukin [IL]-6) and ADMA. In the second study, we conducted a longitudinal assessment of FMD over a twelve-month period and simultaneously measured markers of glucose metabolism (i.e., blood glucose, insulin, Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance [HOMA-IR]) and systemic inflammation (i.e., leukocyte count, C-reactive protein levels) in a sample of 18 patients with stable COPD. In the third study, we measured FMD and circulating sRAGE levels in a sample of 29 COPD patients during acute exacerbation and subsequently after clinical recovery.

Results

The B-IMT was significantly increased in COPD versus the controls and was associated with circulating IL-6 and ADMA levels. Endothelial dysfunction significantly increased over 12 months and was associated with HOMA-IR worsening. FMD and sRAGE were substantially impaired during acute exacerbations of COPD and increased after recovery, with a significant association observed between changes in FMD and sRAGE.

Conclusion

We found evidence of structural changes in the branchial artery of patients with COPD. We observed a substantial decline in endothelial function over a twelve-month period, and we identified a temporary deterioration of endothelial function during acute exacerbations of COPD. Systemic inflammation and insulin resistance were identified as potential mechanisms linking COPD and subclinical atherosclerosis and might represent therapeutic targets for reducing the excess cardiovascular risk of patients with COPD.

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