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Bibliographic Metadata

Title
Pre-BCR signaling defines a novel subgroup in B-cell acute lymphoblastic leukemia and can be targeted by SYK inhibition / submitted by Stefan Köhrer
Additional Titles
Pre-BCR signaling definiert eine neue, SYK-inhibitor sensitive B-ALL Subgruppe
AuthorKöhrer, Stefan
Thesis advisorVanura, Katrina
Published2018
Descriptionxiv, 77 Blatt : Illustrationen, Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionOctober 2018
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Pre-BCR / SYK / BCP-ALL
Keywords (EN)Pre-BCR / SYK / BCP-ALL
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18340 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Pre-BCR signaling defines a novel subgroup in B-cell acute lymphoblastic leukemia and can be targeted by SYK inhibition [5.85 mb]
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Abstract (German)

Trotz großer Fortschritte bei der Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) versterben immer noch mehr als die Hälfte (60%) aller Erwachsenen an den Folgen dieser Erkrankung. Auch bei Kindern, bei denen die Heilungsrate in den letzten drei Jahrzehnten auf über 85% angestiegen ist, besteht noch Bedarf nach neuen Therapien. Das Ziel dieser ist es Heilungsraten weiter zu verbessern und gleichzeitig das Auftreten von Chemo- und Strahlentherapie-induzierten Folgeerkrankungen (z.B. Malignome und kognitive Beeinträchtigungen) zu verringern. Der Einsatz gezielter Therapien stellt eine Möglichkeit dar, diesen Zielen näher zu kommen. Es werden dabei Substanzen verabreicht, die einen für die Erkrankung spezifischen Prozess gezielt blockieren. Der Erfolg eines solchen Therapieansatzes setzt jedoch genaues Wissen über die molekularbiologischen Veränderungen der Erkrankung voraus. Erkrankungsbedingte, aberrante Signalwege sind jedoch nicht für alle ALL Untergruppen im Detail erforscht.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit beschreiben wir eine neue Subgruppe der B-Zell Vorläufer ALL, die durch die Abhängigkeit von Wachstumssignalen des pre-B Zellrezeptor (pre-BCR) gekennzeichnet ist. Der kombinierte Einsatz molekulargenetischer und pharmakologischer Methoden ermöglicht uns außerdem, die entsprechenden molekularen Mechanismen dieser Abhängigkeit (oder diese Prozesses) aufzuklären. Im Zentrum dieser steht die pre-BCR-mediierte Aktivierung der PI3 Kinase und von AKT. Dies setzt eine Signalkaskade in Gang an deren Ende die Inaktivierung des Tumorsuppressors FOXO1 und die Aufhebung der C-MYC Blockierung steht. Die selektive Blockade dieser Signalwege durch Inhibition der pre- BCR-assoziierten SYK Kinase führt zu reduziertem Tumorwachstum und reduzierter Viabilität in verschiedenen in vitro und in vivo Modellen pre-BCR+ Leukämien. Diese Ergebnisse unterstreichen die therapeutische Relevanz der pre-BCR Signalkaskade in B-ALL und bilden die Grundlage für die mögliche weitere Exploration der Effekte von SYK Inhibitoren in klinischen Studien bei Patienten mit pre-BCR+ ALL.

Abstract (English)

Despite recent advances in B-ALL therapy, with overall survival rates reaching up to 90% in recent clinical trials, there is an urgent need for novel more targeted treatment approaches, particularly for patients failing chemotherapy and for patients at risk to develop chemotherapy-related toxicities. However, the identification of subtype specific therapeutic targets requires a thorough understanding of the underlying molecular mechanisms driving the disease. In this thesis, we describe a novel subgroup of B-ALL, characterized by pre-BCR surface expression and the requirement for active pre-BCR signaling for proliferation and survival. Using publicly available GEP datasets of normal pre-BCR+ B-cell progenitors in combination with GEP datasets from over 400 B-ALL patient samples we show that pre-BCR+ ALL cells inherit pre-BCR-dependency from their non-malignant counterparts the cyto-Ig+, surface IgM- pre-B cell. Furthermore, we employed a comparative approach of genetic pre-BCR pathway interference and pharmacologic inhibition of pre-BCR signaling in order to dissect the underlying molecular mechanisms driving proliferation and survival of pre-BCR+ ALL. This resulted in the identification of a signaling axis, involving the pre-BCR-dependent activation of PI3K, the inactivation of FOXO1 and the upregulation of MYC, which is crucial for the survival of pre-BCR+ ALL cells. Importantly, the inhibition of this signaling axis with SYK inhibitors completely reversed these effects and exhibited promising efficacy in several in vitro and in vivo models of pre-BCR+ ALL. This ultimately provides a rational for the assessment of pre-BCR inhibition as novel therapeutic strategy for subtypes of B-ALL in clinical trials.

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