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Bibliographic Metadata

Title
The effect of anti-vascular endothelial growth factor therapy on circulating VEGF levels in colorectal cancer: Blockade of host-derived VEGF clearance / submitted by Lejla Alidzanovic Nurkanovic
Additional Titles
Der Effekt von Anti-vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktortherapie auf zirkulierenden VEGF-Spiegeln beim Kolorektalkarzinom: Blockade der vom Wirt abgeleiteten VEGF-Clearance
AuthorAlidzanovic Nurkanovic, Lejla
Thesis advisorBrostjan, Christine
Published2018
Description86 Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Date of SubmissionOctober 2018
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Bevacizumab / Kolorektalkarzinom / Lebermetastasen / Plasma / Vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor
Keywords (EN)Bevacizumab / Colorectal carcinoma / Liver metastasis / Plasma / Vascular endothelial growth factor
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18230 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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The effect of anti-vascular endothelial growth factor therapy on circulating VEGF levels in colorectal cancer: Blockade of host-derived VEGF clearance [17.11 mb]
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Abstract (German)

Einleitung: Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), ein wichtiger Regulator der Tumorangiogenese, ist in den letzten Jahrzehnten zu einem wichtigen Ziele bei der Behandlung maligner Erkrankungen geworden. Die Anti-VEGF-Behandlung basiert häufig auf Bevacizumab, einem monoklonalen Antikörper, der alle VEGF-A Isoformen inaktiviert, um die Tumorangiogenese zu hemmen. Es wurde wiederholt berichtet, dass Bevacizumab hohe Spiegel von zirkulierendem VEGF in Patienten induziert. Obwohl VEGF größtenteils antikörpergebunden und inaktiv ist, scheint diese "Rückkopplungs- induktion" von Interesse zu sein und könnte zu einem Resistenzmechanismus beitragen. Bisher wurde die Quelle und Regulation der VEGF-Induktion durch Bevacizumab nicht eindeutig aufgeklärt, weshalb dies Ziel der vorliegenden Doktoratsarbeit war.

Methoden: In einer klinischen Studie wurden 60 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht, die eine Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab erhielten. Veränderungen in den VEGF-Plasmaspiegeln wurden gemessen und die Wirkung von neoadjuvanter versus adjuvanter Behandlung wurde verglichen. Die VEGF- Expression wurde in Gewebeschnitten der resezierten Lebermetastasen evaluiert. Die zelluläre VEGF-Expression als Reaktion auf Bevacizumab wurde mittels in vitro Kulturen von Tumor-, Endothelzellen, Fibroblasten und Plättchen untersucht. Schließlich wurde eine potentielle Proteinstabilisierung, verursacht durch Anti-VEGF-Therapie, analysiert. Ergebnisse: Klinische Daten zeigten einen vergleichbaren Anstieg von zirkulierendem VEGF sowohl in Gegenwart (unter neoadjuvanter Therapie) als auch in Abwesenheit des Tumors (bei adjuvanter Behandlung), was darauf hinweist, dass die VEGF- Rückkopplungsproduktion unter Bevacizumab-Therapie vornehmlich vom Wirtsorganismus stammt. In Übereinstimmung mit diesen Daten war die VEGF Expression in Tumorgewebeschnitten nicht durch Bevacizumab-Behandlung beeinflusst. Die in vitro-Analyse der VEGF-Expression in verschiedenen Zellkulturen ließ keinen Anstieg des zellulären VEGF-Gehalts als Reaktion auf die Bevacizumab-Behandlung erkennen. Die Zugabe von Bevacizumab zu Endothelzellkulturen zeigte jedoch eine inhibierende Wirkung auf die Internalisierung und den Abbau von VEGF, was zur Akkumulation von VEGF im Überstand führte.

Schlussfolgerung: Der Anstieg des zirkulierenden VEGF als Reaktion auf die Bevacizumab-Therapie ist unabhängig vom Tumor. Die in-vitro Untersuchungen zeigen, dass Bevacizumab an VEGF bindet, wodurch die rezeptorvermittelte Endozytose und der Abbau des Proteins verhindert werden, was den Anstieg des zirkulierenden VEGF in Bevacizumab-behandelten Patienten erklären könnte. Daher ist der Bevacizumab- induzierte VEGF-Anstieg primär vom Wirt abgeleitet und sollte nicht als Tumorresistenzmechanismus betrachtet werden.

Abstract (English)

Introduction: Vascular endothelial growth factor (VEGF), a major mediator of tumor angiogenesis, has become an important target in the treatment of malignant diseases over the past two decades. Anti-VEGF treatment is frequently based on bevacizumab, a monoclonal antibody designed to inactivate all VEGF-A isoforms, to inhibit tumor angiogenesis. It has been repeatedly reported that bevacizumab therapy induces high levels of circulating VEGF. Even though VEGF is mostly antibody-bound and inactive, this “feedback induction” seems of interest and may contribute to a tumor escape or resistance mechanism. Since the mechanism of VEGF induction by bevacizumab had not been decisively revealed, it was the aim of this doctoral thesis to identify its source and mode of regulation.

Methods: In a clinical study we evaluated 60 patients with metastasized colorectal cancer who received chemotherapy with or without the addition of bevacizumab. Changes in VEGF plasma levels were determined and the effect of neoadjuvant versus adjuvant treatment was compared. Furthermore, VEGF expression was assessed in tissue sections of the resected liver metastases. The cellular source of VEGF expression in response to bevacizumab was investigated with in vitro cultures of tumor cells, endothelial cells, fibroblasts and platelets. Finally, potential protein stabilization caused by anti-VEGF therapy was analyzed.

Results: The clinical data showed a comparable increase of circulating VEGF in both the presence (neoadjuvant setting) and absence of the tumor (adjuvant setting), indicating a predominance of the host response in VEGF feedback production upon bevacizumab therapy. Also, the bevacizumab treatment did not alter the VEGF expression in tumor tissue sections. The in vitro analysis of VEGF expression in different cell cultures did not show an increase in cellular VEGF content or release in response to bevacizumab treatment. However, the addition of bevacizumab to endothelial cell cultures showed an inhibiting effect on endocytotic VEGF internalization and degradation, which led to accumulation of VEGF in the supernatant.

Conclusion: The increase of circulating VEGF as a response to bevacizumab therapy is independent of the tumor. The in vitro investigations indicate that bevacizumab binds to VEGF, preventing the receptor-mediated endocytosis and degradation of the protein, which may explain the increase of circulating VEGF in patients treated with bevacizumab. Therefore, the bevacizumab induced VEGF increase is primarily host-derived and should not be considered a tumor resistance mechanism.

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