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Titelaufnahme

Titel
Perioperative beta-blockers in patients undergoing non-cardiac surgery : A study-protocol and an in-depth analysis of generalizability and applicability of current evidence / submitted by Markus Titz
Weitere Titel
Perioperative Beta-Blockade bei Patienten in nicht-herzchirurgischer Chirurgie: Ein Studienprotokoll und eine tiefgreifende Analyse von Generalisierbarkeit und Anwendbarkeit gegenwärtiger Evidenz
Verfasser / VerfasserinTitz, Markus
GutachterHerkner, Harald
Erschienen2018
Umfang134 Blatt : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Datum der AbgabeMärz 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Perioperativ / beta-blocker / nicht-herzchirurgisch / Generalisierbarkeit / Anwendbarkeit / Repräsentativität / Evidenz / PRECIS / GRADE / Cochrane / Screening / Epidemiologie / Rekrutierung / Einschluss / Ausschluss / Relevanz / Einfluss / Effekt / Reevaluierung / Evaluierung / Chirurgie / Anästhesie / Notfallmedizin / Unfallchirurgie / Orthopädie / Abdominalchirurgie / Viszeralchirurgie / Medizin
Schlagwörter (EN)Perioperative / beta-blocker / non-cardiac surgery / generalizability / applicability / representativeness / evidence / PRECIS / GRADE / Cochrane / Screening / Epidemiology / Recruitment / Inclusion / Exclusion / relevance / impact / effect / reevaluation / surgery / anaesthesiology / emergency / medicine / traumatology / orthopedics / abdominal / Viszeralchirurgie
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18259 Persistent Identifier (URN)
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Perioperative beta-blockers in patients undergoing non-cardiac surgery [6.09 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Myokardiale Schäden verursacht durch nicht-herzchirurgische Chirurgie sind ein wichtiges, aber nach wie vor kontrovers diskutiertes Thema in der klinischen Praxis. Unsicherheit betrifft sowohl die Effektivität einer präventiven Intervention als auch Charakteristika von Patienten, welche das günstigste Risiko-Nutzen Verhältnis für diese bieten. Primär war das Ziel zu erforschen, ob durch zielgerichtete Verabreichung eines ultrakurzwirksamen -Blockers (Esmolol) im perioperativen Setting myokardiale Schäden verhindert werden können. Hierfür wurde eine randomisiert kontrollierte Studie (EUDRACT: 2015-002366-23) initiiert (siehe Teil I), jedoch traten bald ernsthafte Rekrutierungsprobleme auf. Nach ausführlicher Untersuchung stellten wir die Vermutung auf, dass hier ein genereller Mangel an Anwendbarkeit von Evidenz in diesem Forschungsfeld als Erklärung für das Rekrutierungsversagen in unserer Studie vorliegt. Daraus ergab sich die Motivation für die folgende systematische Forschungsarbeit. Zuerst wurde das Screeningkollektiv unserer Studie genauer analysiert (siehe Teil II) was in weiterer Folge um die systematische Untersuchung der Generalisierbarkeit und Anwendbarkeit von publizierten Studien und deren Ergebnissen in diesem Feld erweitert wurde (siehe Teil III).

Methodik: Teil I beschreibt eine zweiarmige, parallel gruppierte, randomisierte, Placebo kontrollierte Studie mit hohem Maß an Bias Prävention (EUDRACT: 2015-002366-23). Teil II und III untersuchen die Anwendbarkeit von Einschlusskriterien von Studien, welche die perioperative -Blockade bei nicht-herzchirurgischen Eingriffen untersuchten, anhand gescreenter Patienten für einen möglichen Studieneinschluss in dieses RCT. Dies basierte auf 36 randomisierten Studien, welche in einem betreffenden Cochrane Review verfügbar waren sowie der Studie EUDRACT: 2015-002366-23. Aus diesen Studien wurden alle Einschlusskriterien extrahiert. Wir strebten danach die Proportion der von uns gescreenten Patienten, passend zu diesen Einschlusskriterien, zu evaluieren. Die Analyse wurde ergänzt durch Verteilungsanalysen, Assoziationen mit Studiencharakteristika (pragmatic-explanatory continuum indicator summary - PRECIS) und Trendanalysen.

Ergebnisse: EUDRACT: 2015-002366-23 rekrutierte Patienten von November 2015 bis Januar 2016 in einem breiten Feld an Operationen an einer tertiärversorgenden Universitätsklinik und inkludierte nur einen einzigen Patienten unter 2548 gescreenten Fällen (siehe Teil I). Dennoch war eine Kombination aus klinischen und demographischen Charakteristika zur Qualifizierung für einen Einschluss in typische Studien zur perioperativen -Blockade selten (siehe Teil II). Unter diesen 2548 Fällen erfüllte kein einziger Patient die Eligibilitätskriterien für alle 36 randomisierten Studien des Cochrane Reviews, sondern im Durchschnitt galt das nur für zwei Studien pro Patient (2/36; 6% aller möglichen Einschlüsse). Eine Evaluierung des abgeschätzten PRECIS-II Scores zeigte, dass alle 37 Studien nach einem „explanatorischen“ Design-Typ gestaltet waren. Die Analyse von Funnel plots zeigte Potential für „Reporting Bias“, welcher durch einen „kleine Studien Effekt“ erklärt werden könnte, der ebenso kompatibel zu den prädominanten Studiendesigntypen, wie in der PRECIS Analyse gesehen, ist. Der Einfluss einzelner Einschlusskriterien für sich betrachtet und in Kombinationen hat einen sehr komplexen Einfluss auf die benötigte Zeit, eine vergleichbare Studie abzuschließen. (siehe Teil III).

Fazit: Wir haben große Limitationen in der Auswählbarkeit von Patienten in eine Studie zur perioperativen -Blockade bei nicht-herzchirurgischen Eingriffen identifiziert. Diese Limitation war nicht einzigartig für die aktuell designte Studie, welche wir durchzuführen versuchten, sondern trifft für die Gesamtheit an Evidenz zusammengefasst in 36 RCTs eines rezenten Cochrane Reviews zu. Die Zielpopulation dieser Studien ist ein sehr enges Spektrum von “nicht-herzchirurgischen” Patienten. Diese Studien sind hauptsächlich geplant um biologische Wirksamkeit in hochselektierten Kollektiven zu erfassen. Pragmatische Studien fehlen. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse dieser Studien auf eine Kohorte der realen Welt war sehr eingeschränkt und nicht durch spezifische Studiencharakteristika erklärbar. Dies erweckt ernsthafte Zweifel an der Anwendbarkeit der derzeitigen Evidenz für alle “nicht- herzchirurgischen” Patienten, wodurch wir mit einem ernsthaften Mangel an Evidenz für den Großteil der betroffenen Population zurückbleiben.

Dies zeigt, dass eine wissenschaftliche Diskussion über Effektivität, Generalisierbarkeit und Anwendbarkeit dieser Intervention mit dem Ziel besserer Nutzen-Risiko Verhältnisse für auf Patienten zugeschnittene medizinische Interventionen zu erhalten, dringend nötig ist.

Wir suspizieren, dass Generalisierbarkeits- und Anwendbarkeitsdefizite an existierender Evidenz möglicherweise auch in anderen Feldern der klinischen Medizin vorhanden sind. Die vorliegende Dissertation möge als Vorschlag eines Rahmens dienen, wie man an dieses äußerst wichtige Problem methodisch herangehen kann.

Zusammenfassung (Englisch)

Background: Myocardial injury in non-cardiac surgery is an important but still controversial discussed topic in clinical practice. Uncertainty includes the effectiveness of preventive interventions as well as characteristics of patients who may have most favorable benefit risk ratios. The primary objective was to determine whether goal-directed administration of an ultrashort-acting -blocker (esmolol) in the perioperative setting can prevent myocardial damage. Therefore a randomized study addressing this question (EUDRACT: 2015-002366- 23) was initiated (see Part I), but soon we experienced serious recruitment issues. After thorough investigation we hypothesized that there is a general lack of applicability of evidence in this research field, as an explanation for the screening failure in our study. This was the motivation for the following systematic research. First, the screening population of our study was examined further (see Part II), which was extended by systematically assessing generalizability and applicability of published studies and their results in the field (see Part III).

Methods: Part I describes a two-arm parallel group randomized placebo-controlled trial with high levels of bias prevention (EUDRACT: 2015-002366-23). Part II & III determine the applicability of eligibility criteria of studies evaluating perioperative -blockers in non-cardiac surgery as analyzed from individual patients screened for inclusion into this RCT. Eligibility criteria were based on 36 randomized studies currently available in the respective Cochrane Review and the study EUDRACT: 2015-002366-23. From these studies all eligibility criteria were extracted. We aimed to evaluate the proportion of our screened patients applicable to these eligibility criteria. We extended analyses by distributional analyses, associations with study characteristics (pragmatic-explanatory continuum indicator summary - PRECIS) and trends.

Results: EUDRACT: 2015-002366-23 recruited patients from November 2015 till January 2016 undergoing a broad range of surgery types at a tertiary care university hospital and included just a single patient among 2548 cases screened (see Part I). However, a combination of clinical and demographic characteristics qualifying for eligibility into typical studies on perioperative -blockers was infrequent (see Part II). Among these 2548 cases not a single patient fulfilled eligibility criteria for all 36 studies summarized in the Cochrane Review. On average these patients fulfilled eligibility criteria for 2/36 studies per patient (6% of all possible inclusions). Evaluation of the estimated PRECIS-II Scores showed that all 37 studies were of an explanatory design type. Funnel plot analysis revealed potential for reporting bias, which could be explained by a “small study effect”, which is compatible with the predominant study design types as seen in the PRECIS analysis. The influence of eligibility criteria separately and in combinations has a very complex influence on the time needed to complete a comparable study (see Part III).

Conclusion: We identified major limitations in the eligibility of patients for a study on perioperative -blockers in non-cardiac surgery. This limitation was not unique to the currently designed study, which we aimed at conducting, but is present for the totality of evidence summarizing 36 RCTs in a recent Cochrane review. The target population for these studies is a narrow range of “non-cardiac” surgery patients, and studies are mainly designed to assess biologic efficacy in highly selected samples. Pragmatic studies are missing. Applicability of these studies in a real world cohort was very limited and not explained by specific study characteristics. This casts serious doubts on the applicability of current evidence to all “non-cardiac” surgery patients, leaving us with serious lack of evidence for the majority of the concerned population.

We believe that more insight in this specific field is required and aim to inform the scientific discussion about the effectiveness, generalizability, and applicability of this intervention aiming at favorable benefit/risk ratio of patient-tailored medical interventions.

We suspect that generalizability and applicability deficits of existing evidence may also be present in other fields of clinical medicine. The current thesis may serve as a proposed framework how to approach this very important issue.

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