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Titelaufnahme

Titel
DNA damage and DNA repair in cancer genomes
Weitere Titel
DNA Schaden und DNA Reparatur in Genomen von Krebszellen
Verfasser / VerfasserinBaffoe-Bonnie Owusu, Michel
GutachterLoizou, Joanna
Erschienen2018
Umfang94 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeAugust 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)DNA / Schaden / Reperatur / Mutation / Genom / Krebs
Schlagwörter (EN)DNA / damage / repair / mutation / genome / cancer
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-19385 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
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DNA damage and DNA repair in cancer genomes [11.02 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Krebs wird durch Mutationen im Genom verursacht, die eine ansonsten gesunde Zelle in eine Kranke verwandeln. Während des evolutionären Prozesses, der von der Einzelzelle ausgeht, muss der entstehende Krebs vorhandene physiologische Barrieren überwinden, die existieren um sein Wachstum zu verhindern. Die grundlegendste Krebsbarriere sind existierende Mechanismen, die Mutationen und die anschließende krankhafte Transformation von Zellen verhindern. Zu den wichtigsten zählen DNA-Synthese und DNA-Reparatur Mechanismen.

In dieser Arbeit beschreibe ich detailliert die verschiedenen DNA-Reparaturwege, ihre Schlüsselspieler und wie Veränderungen in ihrer Aktivität zur Mutagenese und krankhafter Transformation von Zellen führen können. Ich präsentiere auch die Ergebnisse eines meiner Promotionsprojekte, in denen wir erfolgreich verschiedene Mutagenese-Muster modellierten, die in echten Krebsgenomen in einer Kontrolllaborumgebung vorkommen. Dies ist wichtig, weil Krebsgenome eine komplexe Mischung von Mutationsmustern in ihrem Genom akkumulieren, die schon gut beschrieben worden waren. Es war bis jetzt jedoch eine große Herausforderung für Forscher, Mutationsmuster mit den biologischen Prozessen zu verknüpfen, aus denen sie stammen. Unsere Arbeit ist eine der ersten beiden in der Welt, die zeigen, dass endogene Mutationsmuster, die durch DNA-Reparaturdefekte verursacht werden, reproduziert und in einem kontrollierten In vitro-Experiment untersucht werden können. Dies öffnet die Türe für eine Vielzahl von Anwendungen auf dem Gebiet, einschließlich der Untersuchung des Zeitpunkts und der Sequenz von Mutationsereignissen, die zuvor schwierig aus der Beobachtung von in vivo Daten zu bewerten war. Wir identifizieren In vitro-Signaturen, die die bekannte Fehlpaarungsreparatursignatur bestätigen, sowie neue, die als Biomarker für die zukünftige Charakterisierung und therapeutische Intervention von seltenen Krebs-Subtypen mit Mutationen in Fehlpaarungsreparatur, Fanconi-Anämie und BRCA-Reparaturwegen verwendet werden können.

Zusammenfassung (Englisch)

Cancer arises due to mutations in the genome that transform an otherwise healthy cell towards malignancy. During the evolutionary process that starts from the single cell, the rising cancer needs to break through existing physiological barriers, in place to prevent its growth. The most fundamental barriers of cancer are existing mechanisms that prevent mutations and the subsequent malignant transformation of cells. Among them, the most important ones are DNA synthesis and DNA repair mechanisms.

In this thesis, I give a broad description of the different DNA repair pathways, their key players and how changes in their activity can lead to mutagenesis and malignant transformation of cells. I also present the results from one of my PhD projects, where we successfully modeled different mutagenesis patterns that occur in cancer genomes in a controlled laboratory environment. This is important, because cancer genomes accumulate a complex mixture of mutation patterns in their genome, which have been well studied. It has however been very challenging for researchers to associate the mutation patterns to the biological processes from which they originate.

Our work is one of the first two to show that endogenous mutation patterns, that arise through DNA repair defects, can be reproduced and studied in a controlled in vitro experiment. This opens the window for a variety of applications in the field, including the study of timing and sequence of mutation events, which has hitherto been difficult to assess from observational in vivo data. We identify in vitro signatures that confirm the known mismatch repair signature, but also novel ones that could be used as biomarkers for future characterization and therapeutic interventions of rare cancer subtypes with mutations in mismatch repair, Fanconi Anemia and BRCA repair pathways.

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