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Bibliographic Metadata

Title
Mechanisms underlying allergen-specific secondary antibody responses / submitted by Meena Narayanan
AuthorNarayanan, Meena Balakumari
CensorLinhart, Birgit
Published2015
Description155 S. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2015
Annotation
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (EN)Allergy / secondary antibody responses / allergens/antigens/peptides/epitopes / mouse model study
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-17828 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Mechanisms underlying allergen-specific secondary antibody responses [11.47 mb]
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Classification
Abstract (German)

Über 25% der Bevölkerung in Industriestaaten leiden an IgE-vermittelten Allergien. Während der Sensibilisierung atopischer Individuen entwickelt sich eine allergenspezifische Th2 Immunantwort, infolge kommt es zur Sekretion der Zytokine IL-4 und IL-13, die wiederum die Produktion von allergen-spezifischen IgE Antikörpern durch den Class-Switch zu IgE in B Zellen auslösen. Diese IgE Produktion wird in allergischen Patienten durch wiederholten Allergenkontakt gesteigert. Der Anstieg von allergen-spezifischen IgE Antikörpern nach Allergenkontakt wurde in mehreren klinischen Studien gezeigt, die zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen werden derzeit jedoch noch nicht verstanden. In dieser Arbeit wurden die zellulären und molekularen Bedingungen für einen Anstieg der allergenspezifischen IgE Antikörper-Antwort in einem Mausmodell untersucht. Hierfür wurde ein 31 Aminosäuren langes Peptid des Hauptallergens des Lieschgraspollens, Phl p 1, mit einem Trägermolekül verbunden. Das Peptid enthielt keine Phl p 1-spezifischen T Zell Epitope. Das Peptid-Carrier Protein wurde für die Sensibilisierung von BALB/c Mäusen verwendet. Auf diese Weise konnte eine Peptid-spezifische Antikörper-Antwort induziert werden, ohne die Hilfe von Peptid-spezifischen T Zellen. Daraufhin wurden die Mäuse mit Molekülen geboostet, die unterschiedliche Anzahl von B Zell Epitopen mit bzw. ohne das Trägermolekül enthielten. Unter den verschiedenen Immunogenen, die für die Booster Immunisierung verwendet wurden, führte ein Molekül bestehend aus repetitiven B Zell Epitopen, die an ein anderes Trägermolekül gebunden waren, zu einem Anstieg der sekundären Peptid-spezifischen Antikörper-Antwort, ohne detektierbare allergen-spezifische T Zell Hilfe. ^Der Effekt von allergen-spezifischen IgG Antikörpern, die von einem Peptid-Carrier Impfstoff induziert wurden, auf allergen-spezifische IgE Spiegel, die T Zell Antwort und allergische Lungen Inflammation wurde in einem Mausmodell für Birkenpollenallergie untersucht. Diese IgG Antikörper unterdrückten die IgE Reaktivität und allergische Lungen Inflammation. Die prophylaktische und therapeutische Impfung von Mäusen mit dem Peptid-Carrier Impfstoff induzierte allergen-spezifische Antikörper, die die allergen-spezifische T Zell Antwort inhibierten. Die Wirkung von Kaninchen-Antiseren, die spezifisch für rekombinante hypoallergene Hybridproteine waren, auf die allergen-spezifische IgE Antwort und die Lungenfunktion wurde in einem Mausmodell für Gräserpollen-Allergie untersucht. Gräserpollen-spezifische IgE Reaktivität und Degranulation, die von einem Allergen-Gemisch ausgelöst wurde, war signifikant unterdrückt in Mäusen, die Hybrid-Mosaik-Protein-induzierte Antikörper erhalten hatten, aber nicht in Mäusen, die ein Kontrollserum erhalten hatten. Auch die Hyperreaktivität der Atemwege nach Verabreichung gesteigerter Methacholin Mengen wurde in Mäusen mit Hybrid-Protein induzierten Antikörpern inhibiert. Die vorliegenden Resultate und verschiedenen Allergie-Mausmodelle zeigen, dass Impfstoffe, die auf B Zell Epitopen basieren die an Trägermoleküle gebunden sind, sowohl die IgE- als auch die T Zell- vermittelte allergische Immunantwort reduzieren.

Abstract (English)

In industrialized countries, more than 25% of the population suffers from immunoglobulin-E-mediated allergic disorders. During primary sensitization atopic individuals develop an allergen-specific Th2 response, that mediates the secretion of IL-4 and IL-13, which in turn leads to the production of allergen-specific IgE antibodies by immunoglobulin-class switching of specific B cells to immunoglobulin E. In patients, this IgE production is boosted due to repeated allergen contact. Although the boost of allergen-specific IgE antibody levels upon subsequent allergen encounter has been shown in several clinical studies, the immunological mechanisms underlying the boost of allergen-specific secondary IgE responses are not yet fully understood. We investigated the cellular and molecular requirements for boosting allergen-specific secondary IgE antibody responses in a mouse model. A 31 amino acid peptide derived from the major grass pollen allergen Phl p 1 devoid of allergen-specific T cell epitopes was fused to an allergen-unrelated carrier and used for sensitization of BALB/c mice. This allowed the induction of allergen peptide-specific antibody responses without peptide-specific T cell responses. Later, mice were boosted with different numbers of B cell epitopes with or without a carrier. Amidst the various immunogens used for boosting, oligomeric peptide containing repetitive B cell epitopes linked to an entirely unrelated carrier resulted in a boost of allergen-specific secondary antibody responses without detectable allergen-specific T cell help. When the role of B cell epitope-peptide-vaccine induced antibodies on allergen-specific IgE levels, T cell responses and allergic lung inflammation was studied in a mouse model of birch pollen allergy; peptide vaccine-induced IgG antibodies suppressed IgE reactivity and allergic lung inflammation. Prophylactic and therapeutic vaccination of mice with a B cell epitope-containing peptide vaccine induced allergen-specific antibodies that repressed allergen-specific T cell responses. The role of recombinant hypoallergenic hybrid protein-specific rabbit antisera on allergen-specific IgE responses and airway hyper reactivity was analyzed in a murine model of grass pollen allergy. Grass pollen-specific IgE reactivity and allergen-mix induced degranulation was significantly suppressed in those mice that received hybrid mosaic protein-induced antibodies but not in mice that received an irrelevant antiserum. Also, the airway hyper responsiveness to increasing doses of methacholine was inhibited only in mice with hybrid protein-induced antibodies. Thus, the current results and distinct mouse models of allergy may lead to a firm focus on vaccines based on carrier-bound allergen B cell epitope containing peptides can reduce both IgE-mediated and T cell-mediated allergic immune responses.

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