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Bibliographic Metadata

Title
CXCL5-neutrophil interaction influences progression in cutaneous melanoma / submitted by Agnes Forsthuber
Additional Titles
Das Zusammenspiel von CXCL5 und Neutrophilen beeinflusst die Progression im kutanen Melanom
AuthorForsthuber, Agnes
Thesis advisorLoewe, Robert
Published2018
Description90 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionNovember 2018
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Melanom / Neutrophile / Chemokine / CXCL5
Keywords (EN)Melanoma / Neutrophils / Chemokines / CXCL5
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18273 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
CXCL5-neutrophil interaction influences progression in cutaneous melanoma [15.97 mb]
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Classification
Abstract (German)

Chemokine sind wichtige Mediatoren im Krankheitsverlauf von Krebs, denn sie beeinflussen unter anderem die zelluläre Zusammensetzung des Stroma, die Gefäßbildung im Tumor oder die Metastasierung. In einer Studie zum Chemokinprofil kutaner primärer Melanome und gutartiger Naevi zeigte sich vergleichsweise in dicken zu dünnen Melanomen bzw. gutartigen Naevi eine stark erhöhte Expression des Chemokins CXCL5. Zugleich korrelierte die Expression von CXCL5 mit der Anzahl an Neutrophilen in primären Melanomen. Um das Zusammenspiel von CXCL5 und Neutrophilen eingehender zu untersuchen, etablierten wir mit zwei CXCL5-überexprimierenden humanen Melanomzelllinien (A375 und M24met) ein Xenotransplantat-Mausmodell. Im Vergleich zu den Kontrollen, wiesen CXCL5 exprimierende Xenotransplantate eine verstärkte Lymphangiogenese auf, die mit einer erhöhten Lymphknotenmetastasierung einherging. Weiters untersuchten wir in einem syngenen Mausmodell mit CXCL5-überexprimierenden murinen Melanomzelllinen (B16F1 und HCmel12) die unterschiedlichen Neutrophilen-Phänotypen und deren Interaktion mit zytotoxischen T Zellen. Überraschenderweise fanden wir in diesem Modell keine Unterschiede in der Tumorvaskularisation, jedoch eine durch das Micromilieu bestimmte Regulierung der Neutrophilen-Phänotypen und ihre Funktion. Unabhängig von CXCL5 induzierten primäre Melanome einen protumoralen Neutrophilen-Phänotyp mit der Fähigkeit zytotoxische T Zellen zu unterdrücken. Im Gegensatz dazu zeigten Neutrophile in bevorzugten metastatischen Geweben wie der Lunge einen antitumoralen Phänotyp, welcher nach der Stimulierung mit CXCL5 eine verstärkte ROS Produktion aufwies. Dies führte in der CXCL5-Gruppe zu einer reduzierten Lungenmetastasierung. Dieser Effekt konnte durch systemische Neutrophilendepletion wieder reversiert werden. Je nach Umgebung, können Neutrophile sowohl protumoral als auch antitumoral wirken. Ein neuer möglicher therapeutischer Ansatz wäre daher, den Wechsel von einem protumoralen in einen antitumoralen Neutrophilen-Phänotyp aktiv zu beeinflussen.

Abstract (English)

Chemokines are key players in cancer progression as they influence stromal cell composition, tumor vascularization or metastatic trafficking. Investigating the chemokine profile of cutaneous primary melanomas and benign nevi revealed increased expression of CXCL5 in thick compared to thin melanomas and nevi. The expression of CXCL5 positively correlated with the number of attracted neutrophils in primary melanomas. In order to examine the impact of CXCL5 and neutrophils in the disease progression of melanoma we first established a murine xenograft transplantation model using two CXCL5 overexpressing human melanoma cell lines (A375 and M24met). CXCL5 expressing primary xenografts showed increased lymphangiogenesis compared to controls, which correlated with elevated frequencies of lymph node metastasis. We then investigated the differences in neutrophil phenotypes and their engagement with cytotoxic T cells in a syngeneic transplantation model using two CXCL5 overexpressing murine melanoma cell lines (B16F1 and HCmel12). Surprisingly, in this model, we did not detect any CXCL5 dependent differences in vascularization, but identified a microenvironment dependent control of neutrophil phenotype and function. Regardless of the expression of CXCL5, primary melanomas induced protumoral neutrophils, which have the ability to suppress cytotoxic T cells. Contrary, in preferred metastatic sites such as the lungs, resident neutrophils exhibited an antitumoral phenotype with increased ROS production upon CXCL5 stimulation. This lead to reduced frequencies of lung metastasis in the CXCL5 group. Systemic neutrophil depletion reversed this effect. Strongly dependent on the local milieu, neutrophils can act in a protumoral or antitumoral way. Influencing this phenotype switch opens up new therapeutic possibilities.

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