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Title
Kardiale elektrophysiologische Phänotypisierung Podoplanin-defizienter Mäuse / eingereicht von Ludwig Gabriel
Additional Titles
Cardiac electrophysiological phenotyping of podoplanin-deficient mice
AuthorGabriel, Ludwig
Thesis advisorTodt, Hannes
Published2018
Description77 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionDecember 2018
LanguageGerman
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Podoplanin / Connexin
Keywords (EN)Podoplanin / Connexin
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Abstract (German)

Podoplanin ist ein kleines transmembranes Glykoprotein, welches bereits in mehreren Geweben nachgewiesen wurde. Funktionell hat sich bisher gezeigt, dass es unter anderem wichtig für die Morphologie der Podozyten in den Glomerula der Niere ist, an der Thrombozytenaggregation beteiligt ist, sowie eine entscheidende Rolle in der Entwicklung von Lunge, Lymphgefäßen sowie dem Herzen spielt. Hier ist es an der Regulation der Expression von Proteinen der Gap Junctions beteiligt. Außerdem induziert Podoplanin die epithelial-mesenchymale Transition. Dies führt zur Vermutung, dass Podoplanin bei vielen Tumoren, insbesondere deren Metastasierung, eine entscheidende Rolle spielt.

Ziel dieser Studie war es, die funktionellen Unterschiede im Reizleitungssystem der Herzen adulter Podoplanin-Knockout-Mäuse (KO) und Wildtyp-Mäuse (WT) zu untersuchen, sowie zusätzlich mögliche subtile Unterschiede durch die Gabe des antiarrhythmisch wirkenden Medikaments Flecainid zu demaskieren.

In dieser Arbeit wurden die elektrophysiologischen Eigenschaften der Herzen von 10 KO mit jenen von 13 WT verglichen. Die Mäuse waren alle weiblich und zwischen 120 und 190 Tage alt. Bei jeder Maus wurden EKG-Messungen durchgeführt (Extremitätenableitungen nach Einthoven und Goldberger). Die Messungen erfolgten in Ruhe, während einer Kontrollperiode sowie zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung von zwei kumulativen Dosen des Klasse 1C-Antiarrhythmikum Flecainid. Beendet wurden die Versuche mit einer Blutabnahme, woraus die Plasmaspiegel von Flecainid gemessen wurden.

Vor der Gabe von Flecainid war die atrioventrikuläre Überleitung sowie die Dauer der Ventrikeldepolarisation bei den KO signifikant kürzer als bei den WT.

Nach der ersten Dosis Flecainid (5 mg/kg i.p.) waren keine signifikanten Unterschiede in den EKG Intervallen der beiden Gruppen mehr festzustellen. Die Flecainid-Gabe führte zu einer stärkeren Verlängerung der Dauer der Ventrikeldepolarisation in den KO als in den WT. P und PQ hingegen zeigten zu diesem Zeitpunkt bei den WT eine tendenziell stärkere Verlängerung.

Nach der zweiten Dosis Flecainid (10 mg/kg i.p.) waren alle Leitungszeiten in beiden Kohorten gegenüber den jeweiligen Kontrollen signifikant verlängert. Im Gegensatz zur ersten Dosis Flecainid war nun die Verlängerung der atrialen sowie der atrioventrikulären Leitungszeiten in den WT signifikant stärker. Auch die ventrikulären Leitungszeiten zeigten einen borderline-signifikanten Trend zur stärkeren Verlängerung in den WT.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sowohl in Ruhebedingungen, als auch nach Gabe von Flecainid, signifikante Unterschiede im Reizleitungssystem von KO im Gegensatz zu WT vorhanden waren. Möglicherweise fungiert Podoplanin als physiologische „Bremse“ für die ventrikulären Leitungszeiten.

Abstract (English)

Podoplanin is a small mucin-like transmembrane protein, expressed in several tissues. Functionally it has been shown to be important for the shaping of the podocytes in the glomeruli of the kidney, involved in the platelet aggregation, as well as playing a vital role in the development of the lungs, the lymphatics and the heart, where it may be important for the modulation or expression of gap junctional proteins. Furthermore, podoplanin induces the epithelial mesenchymal transition, which allows for mobilisation of epithelial cells and, therefore, may have a crucial role in tumor metastasis.

The aim of this study was to explore possible functional differences in the cardiac conduction between adult podoplanin knockout mice (KO) and wildtype mice (WT), as well as to investigate whether such differences can be unmasked by the administration of the antiarrhythmic drug Flecainid.

In this work, the electrophysiological properties of the hearts of 10 KO were compared with those of 13 WT. The mice were all female and between 120 and 190 days old. ECG measurements were performed on each mouse (limb leads according to Einthoven and Goldberger). Measurements were taken at rest, during a control period, and at various times after administration of two cumulative doses of the class 1C antiarrhythmic drug flecainide. The experiments were terminated with a blood sample, from which the plasma levels of flecainide were measured.

Before the administration of flecainide, the atrioventricular and ventricular conduction intervals were significantly shorter in the KO than in the WT.

After the first dose of flecainide (5 mg/kg i.p.), there were no significant differences in the ECG intervals between the two groups. Flecainide administration produced a greater increase in ventricular conduction intervals of the KO than on the same intervals of WT. By contrast, atrial conduction intervals showed a tendency for more prolongation in the WT.

After the second dose of flecainide (10 mg/kg i.p.) all measured conduction intervals were significantly prolonged in both WT and KO. In contrast to the first dose of flecainide, the drug-induced change in the parameters of atrial and atrioventricular conduction was significantly greater in the WT. Ventricular conduction intervals of WT were also shown a non-significand trend to greater prolongation compared with KO.

In summary, there are significant functional differences in the conduction system of the KO both in resting conditions and following the administration of flecainide. The data suggest that podoplanin acts as a physiological “brake” of ventricular conduction velocity.