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Titelaufnahme

Titel
Ethylenediaminetetraacetic acid induces intestinal inflammation in two animal models of inflammatory bowel disease / eingereicht von Adam Cervenka
Verfasser / VerfasserinČervenka, Adam
GutachterGasche, Christoph
Erschienen2018
Umfang76 Blatt : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Datum der AbgabeDezember 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDiplomarbeit
Schlagwörter (EN)EDTA / IBD / CD / UC / inflammation / toxicity / carcinogenesis / CAC
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18976 Persistent Identifier (URN)
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Ethylenediaminetetraacetic acid induces intestinal inflammation in two animal models of inflammatory bowel disease [5.53 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) hat eine breite Anwendung in der Lebensmittelindustrie. Obwohl sie aufgrund von Studien in gesunden Tieren als unbedenklich eingestuft war, zeigte sich in einer rezenten Studie dieser Forschungsgruppe eine erhöhte Tumorlast und Colitis-Aktivität in der mit Eisen-EDTA (Fe-EDTA) behandelten Gruppe in zwei biologisch unterschiedlichen Modellen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und Colitis-assoziierten Karzinogenese (CAC). Dies führte zur Hypothese, daß EDTA die CAC verstärken könnte, obwohl sie in Individuen mit intakter Darmschleimhaut unbedenklich ist. Deshalb wollten wir testen, ob Fe-EDTA und andere EDTA-Verbindungen in relevanten Konzentrationen (acceptable daily intake = ADI, no observed adverse effect level = NOAEL) in CED die Entzündung aggravieren und die Karzinogenese fördern.

Zwei biologisch unabhängige Modelle, die CED und CAC nachahmen, wurden benutzt: das AOM/DSS-Modell und das IL10-/--Modell. EDTA-Verbindungen wurden dem Mausfutter der Nicht-Kontrollgruppen beigemischt. Gewichtsänderungen, Stuhlkonsistenz und rektale Blutungen wurden überwacht und zur Berechnung des klinischen Krankheitsaktivitätsindizes herangezogen. Organe, Stuhl- und Serumproben wurden gesammelt. Entzündung und Tumore wurden in HE-gefärbten Schnitten der Därme evaluiert.

Im AOM/DSS-Modell führten alle EDTA-Verbindungen zu einer höheren Colitis-Aktivität im Vergleich zur Kontrollgruppe. Keine Tumore waren präsent in der Kontrollgruppe, während alle EDTA-Gruppen eine beträchtliche Tumorlast und Tumorzahl auswiesen, darunter invasive Tumore. Histologischer Aktivitätsindex der Kontrollgruppe war niedriger als jener der EDTA-Gruppen. Im IL10-/--Modell war die Colitis-Aktivität ebenfalls höher in den EDTA-Gruppen als in der Kontrollgruppe. EDTA-Gruppen, besonders jene, die mit NOAEL-Konzentrationen behandelt wurden, hatten eine höhere Tumorlast als die Kontrollgruppe.

Wir kommen deshalb zur Schlußfolgerung, daß EDTA-Verbindungen unter Präsenz der Entzündung diese aggravieren und Karzinogenese fördern. Dieser Effekt tritt unabhängig vom komplexierten Metallion auf. Der diesen Prozessen zugrundeliegende Mechanismus muß erst untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Studie könnten zu Einschränkungen des EDTA-Gebrauchs in der Lebensmittelindustrie führen und die Bedeutung der ausgeweiteten Testung der Toxizität und Karzinogenität in spezifischen Bedingungen (z.B. Entzündung) bezeugen.

Zusammenfassung (Englisch)

Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) has a broad application in the food industry. Although it had been generally considered safe in multiple studies in healthy animals, a recent preliminary study by this research group found a significantly higher tumour burden and colitis activity in the group treated with ferric EDTA (Fe-EDTA) in two biologically different models of inflammatory bowel disease (IBD) and colitis-associated cancer. This led to the hypothesis that EDTA could enhance colitis-associated carcinogenesis despite no apparent effect in individuals with intact intestinal mucosa. Therefore, we wanted to test whether Fe-EDTA and other EDTA compounds in relevant concentrations (acceptable daily intake = ADI, no observed adverse effect level = NOAEL) aggravate inflammation and enhance tumorigenesis in IBD.

Two biologically different mouse models of colitis, mimicking IBD and colitis-associated carcinogenesis were used: the AOM/DSS model and the IL10-/- model. EDTA compounds were mixed into standard mice diet for the non-control groups. Weight change, stool consistency and rectal bleeding were monitored and used to calculate a clinical disease activity index. Organs, stool and serum samples were collected for analysis. The presence of inflammation and tumours was examined upon haematoxylin-eosin stain of the bowels.

In the AOM/DSS model, all EDTA compounds led to higher colitis activity compared to the control group. No tumours were found in the control group compared to a marked tumour multiplicity and tumour burden in all EDTA groups, including invasive tumours. Histologic activity index in the control group was significantly lower than in the EDTA groups. In the IL10-/- model, the colitis activity was also higher in EDTA groups compared to the control group. A dose-related effect could be observed, with groups treated with NOAEL concentrations of EDTA having higher colitis activity than groups treated with ADI concentrations. EDTA groups, especially those treated with NOAEL concentrations also had a significantly higher tumour burden than the control group.

We thus conclude that EDTA compounds aggravate intestinal inflammation and drive tumorigenesis in presence of inflammation. The effect occurs independent of the complexed metal ion. The mechanism underlying the processes is yet to be studied. The findings of this study might lead to restrictions on the use of EDTA in the food processing industry and create a case for extended toxicological and carcinogen testing of compounds in presence of specific pathological conditions, such as inflammation.

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