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Bibliographic Metadata

Title
Riociguat reduces liver fibrosis and portal hypertension in rats with biliary cirrhosis. / eingereicht von Paul Supper
Additional Titles
Riociguat reduziert Leber Fibrose und Portale Hypertension in Ratten mit bilärer Leberzirrhose.
AuthorPaul, Supper
Thesis advisorSchwabl, Philipp
Published2018
Description100, XI Blatt : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionDecember 2018
LanguageEnglish
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Hepatologie / Leberzirrhose / Leberfibrose / portale Hypertension / lösliche Gunaylatcyclase / BDL / Gallengangsligatur / Riociguat
Keywords (EN)Hepatology / liver cirrhosis / liver fibrosis / portal Hypertension / soluble guanylate cyclase / bile duct ligation / riociguat
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-18676 Persistent Identifier (URN)
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 The work is publicly available
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Riociguat reduces liver fibrosis and portal hypertension in rats with biliary cirrhosis. [4.28 mb]
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Classification
Abstract (German)

Einleitung:

Bei Leberzirrhose besteht ein Ungleichgewicht des Stickstoffmonoxid-Haushalts und eine Dysfunktion seines intrazellulären Rezeptors, der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Riociguat (RIO) ist ein Agonist der sGC und zur Behandlung pulmonaler Hypertension zugelassen. Neben vasodilatatorischen Eigenschaften wurden auch antifibrotische Effekte beschrieben. Wir untersuchten den Einfluss von RIO auf den Pfortaderdruck in einem Rattenmodel für biläre Leberzirrhose.

Materialen, Tiere & Methoden:

Zur Induktion einer Leberzirrhose wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten

gallengangsligiert (BDL), während eine Kontrollgruppe schein-operiert SO) wurde. Die Ratten wurden täglich mit 1mg/kg RIO oder Vehikelsubstanz (DMSO) gavagiert. In einem präventiven Setting erfolgte die Therapie vom postoperativem Tag 7-21 (frühe Therapie bei kürzerer Induktion), während im therapeutischen Setting vom Tag 21-35 (späte Therapie bei längerer Induktion) therapiert wurde. Nach Therapieende erfolgten Messungen der Herzfrequenz (HR), des arteriellen Blutdrucks (MAP), des Pfortaderdrucks (PP) und des Blutflusses in der A. mesenterica superior (SMABF). Das porto-systemische Shunting (PSS) wurde durch Injektion von Farbmikrosphären bestimmt. Die Quantifizierung der Leberfibrose erfolgte anhand einer Chrom-Anilinblau (CAB) Färbung und mittels Messung des hepatischen Hydroxyprolingehaltes (HP).

Resultate:

Im präventiven BDL-Setting entwickelte sich in der Vehikel-Gruppe eine stärker ausgeprägte Leberfibrose (CAB: 23.74.6 vs. 13.32.1 %, p<0.001; HP: 286147 vs. 14474 g/g, p=0.039), als in der RIO-BDL Gruppe. Weiters zeigte sich ein signifikanter Abfall des PP (13.22.5 vs. 10.12.4 mmHg, p=0.048), während MAP, HR, SMABF und PSS durch RIO nicht signifikant beeinflusst wurden. Im therapeutischen BDL-Setting zeigte sich in den BDL-Vehikel Tieren eine deutliche Leberzirrhose, die durch RIO-Therapie deutlich weniger ausgeprägt war (CAB: 29.92.2 vs. 19.35.7 %, p<0.001; HP: 354169 vs. 23345 g/g, p=0.044). Ebenso zeigte sich eine Reduktion des PP in BDL-RIO Tieren (15.51.6 vs. 11.92.1 mmHg, p=0.002), ohne Beeinflussung des MAP, HR, SMABF oder PSS.

Diskussion:

Eine Riociguat-Therapie führt in cholestatischen Ratten zu einer Reduktion des Leberfibrose und senkt den Pfortaderdruck ohne den systemischen Druck negativ zu beeinträchtigen.

Abstract (English)

Background:

In liver cirrhosis, the nitric oxide (NO) signalling pathway including the important downstream effector soluble guanylate-cyclase (sGC) is disturbed. Riociguat (RIO) serves as a sGC stimulator and is approved for treatment of pulmonary hypertension. In addition to its vasodilatory properties, antifibrotic effects of RIO have been described. Thus, we aim to investigate the effects of RIO on the portal hypertensive syndrome and liver fibrosis in rats with biliary liver cirrhosis.

Materials, Animals & Methods:

In order to induce liver cirrhosis, male Sprague-Dawley-Rats underwent bile duct ligation (BDL), whereas the control group had a sham operation (SO). Daily gavage of 1mg/kg RIO or placebo (VEH) were administered as therapy. In a preventive setting, rats were treated on day 7-21 post BDL, while in a therapeutic setting therapy was administered from day 21-35.

Heart rate (HR), mean arterial pressure (MAP), portal pressure (PP) and blood flow of the superior mesenteric artery (SMABF) were measured at the end of treatment. Porto-systemic shunting (PSS) were determined using coloured microspheres. Liver fibrosis was quantified by chrome-aniline-blue (CAB) staining and hydroxyproline-concentration (HP).

Results:

In the preventive setting, the BDL-VEH cohort developed pronounced fibrosis, which was ameliorated by treatment in the BDL-RIO group (CAB: 23.74.6 vs.13.32.1%, p<0.001; HP: 286147 vs.14474 g/g, p=0.039). Furthermore, a significant decrease in PP was detected (13.22.5 vs. 10.12.4 mmHg, p=0.048), while MAP, HR, SMABF and PSS were not influenced significantly by RIO. In the therapeutic setting BDL-VEH animals presented with severe liver-cirrhosis, which was reduced in BDL-RIO rats (CAB: 29.92.2 vs 19.35.7 %, p<0.001; HP: 354169 vs.23345 g/g, p=0.044). While MAP, HR, SMABF and PSS were similar in BDL-VEH and BDL-RIO animals, PP was significantly lower in BDL-RIO-animals (15.51.6 vs.11.92.1 mmHg, p=0.002).

Conclusion:

In rats with biliary cirrhosis, riociguat treatment reduced liver fibrosis and portal pressure, without impairing systemic hemodynamics.

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