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Titelaufnahme

Titel
The role of neuronal Kv7 channels in the antinociceptive action of paracetamol
Weitere Titel
Die Rolle neuronaler Kv7-Kanäle in der antinozizeptive Wirkung von Paracetamol
Verfasser / VerfasserinRay, Sutirtha
GutachterBoehm, Stefan
Erschienen2018
Umfang123 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeSeptember 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)NAPQI / TRPV1 Kanäle / Kv7 Kanäle / Neuronen des Spinalganglions / Neuronen des spinalen Hinterhorns
Schlagwörter (EN)NAPQI / TRPV1 channels / Kv7 channels / Dorsal root ganglion neurons / Spinal dorsal horn neurons
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-19272 Persistent Identifier (URN)
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The role of neuronal Kv7 channels in the antinociceptive action of paracetamol [3.63 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Paracetamol, auch genannt Acetaminophen (APAP), ist eines der am häufigsten eingesetzten Schmerzmittel weltweit. Der Wirkmechanismus ist weitgehend ungeklärt, obwohl eine Reihe von möglichen Mechanismen vorgeschlagen wurde. Der in der Nozizeption relevante Kv7 Kanal wird stark in Nervenzellen der aufsteigenden Schmerzbahnen exprimiert. In dieser Arbeit wurde der Effekt von APAP und seinen Metaboliten auf die Erregbarkeit von Neuronen des Spinalganglions (dorsal root ganglion, DRG) und des spinalen Hinterhorns (spinal dorsal horn, SDH) gemessen. Außerdem wurde untersucht, wie sich der Strom durch Kv7 Kanäle durch diese Substanzen verändert. Beide Arten von Experimenten wurden in der perforated Patch- Clamp-Technik durchgeführt. Paracetamol selbst hatte weder einen Effekt auf die Erregbarkeit der getesteten Neurone, noch auf deren Ströme durch Kv7 Kanäle. AM404 ist ein bekannter aktiver Metabolit von Paracetamol. Dieser wird durch Konjugation von p-Aminophenol und Arachidonsäure in Neuronen gebildet. Auch AM404 hat weder die neuronale Erregbarkeit noch die Ströme durch Kv7 Kanäle verändert. In etwa 5 15% einer therapeutischen Paracetamoldosis werden über Cytochrom P450-abhängige Enzyme in das reaktive Produkt N-Acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI) umgewandelt. Die Anwendung von NAPQI hat sowohl das Membranpotential hyperpolarisiert als auch die Aktionspotentialfrequenz in DRG und SDH Neuronen gesenkt. Die Blockade der Kv7 Kanäle durch Linopirdin verhinderte die NAPQI-vermittelte Hyperpolarisation. Des Weiteren verursachte NAPQI eine Vergrößerung des Stroms durch Kv7 Kanäle in beiden Neuronen Populationen. Dieser Effekt war sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig. Es ist bekannt, dass Modulatoren von Kv7 Kanälen synaptische Transmitterfreisetzung verändern können. Dennoch hat NAPQI die synaptische Übertragung zwischen DRG und SDH Neuronen nicht beeinflusst. Der Entzündungsmediator Bradykinin erhöht die neuronale Erregbarkeit in primär afferenten Neuronen, unter anderem, durch Hemmung von Kv7 Kanälen. Diese, durch Bradykinin verursachte Hemmung kann durch Gabe von NAPQI aufgehoben werden. Diese Resultate zeigen, dass die analgetische Wirkung von Paracetamol durch dessen Metaboliten NAPQI verursacht werden könnte und Kv7 Kanäle involviert sind.

Zusammenfassung (Englisch)

Acetaminophen (APAP) or paracetamol is a commonly used drug to reduce pain and fever. Although multiple mechanisms have been proposed to explain its analgesic mechanism of action, a definitive answer remains elusive. The nociception-relevant Kv7 channel is expressed in neurons of the pain pathway. In this study, the effects of APAP and its metabolites on membrane excitability and Kv7 currents were investigated in neurons of the rat dorsal root ganglia (DRG) and spinal dorsal horn (SDH), using the perforated patch-clamp technique. APAP, by itself did not change the membrane potential or excitability in either neuronal population, nor did it change the magnitude of Kv7 currents. AM404 is a well-known analgesic metabolite of APAP. It is formed by the conjugation of p-aminophenol and arachidonic acid (AA) in neurons. AM404 did not alter the membrane potential, excitability or Kv7 current amplitude in DRG or SDH neurons. Around 5-15 % of APAP on therapeutic dosing is converted into a reactive intermediate N-acetyl-pbenzoquinoneimine (NAPQI) by cytochrome P450 enzymes. NAPQI hyperpolarized the membrane potential and reduced the excitability of both DRG and SDH neurons. Blocking Kv7 channels with linopirdine abrogated the NAPQI-mediated hyperpolarization. NAPQI also enhanced the Kv7 currents in both neuronal populations in a time and concentration-dependent manner. Modulators of Kv7 channels are known to regulate synaptic transmission. NAPQI did not affect synaptic transmission between DRG and SDH neurons. Inhibition of Kv7 channels is one of the mechanisms by which the algogenic mediator bradykinin enhances neuronal excitability in primary afferents. NAPQI abolished the bradykinin-mediated inhibition of these currents. These results indicate that the analgesic mechanism of APAP could be mediated by its metabolite NAPQI via its actions on Kv7 channels.

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