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Titelaufnahme

Titel
Antithrombotic triple therapy and its effect on coagulation activation at the site of thrombus formation in vivo in healthy volunteers
Weitere Titel
Der Effekt antithrombotischer Dreifach-Therapie auf die Gerinnungsaktivierung am Ort der Thrombusbildung in vivo bei gesunden Freiwilligen
Verfasser / VerfasserinWeisshaar, Stefan
GutachterWolzt, Michael
Erschienen2018
Umfang87 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeOktober 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Aspirin / Dabigatran / Dreifach-Therapie / Phenprocoumon / Rivaroxaban / Ticagrelor / Triple-Therapie
Schlagwörter (EN)aspirin / dabigatran / phenprocoumon / rivaroxaban / ticagrelor / triple therapy
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-19425 Persistent Identifier (URN)
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Antithrombotic triple therapy and its effect on coagulation activation at the site of thrombus formation in vivo in healthy volunteers [9.08 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: PatientInnen mit akutem Koronarsydrom, welche zusätzlich an Vorhofflimmern leiden, benötigen eine vorübergehende antithrombotische Dreifach-Therapie. Diese besteht aus einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung und einem (meist oralen) Antikoagulans. Klinische Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit solcher Arzneimittelkombinationen sind jedoch trotz der Wichtigkeit dieses Themas noch immer spärlich vorhanden. Weiters ist nur wenig Evidenz in Bezug auf neuere Arzneimittel verfügbar. Ziel dieser Doktoratsstudie war es, verschiedene Kombinationen von antithrombotisch wirkenden Medikamenten, welche beim akuten Koronarsyndrom und bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Embolieprophylaxe zugelassen sind, in einem in vivo Modell in der Mirkrozirkulation der Haut (shed blood) zu untersuchen. Dieser Ansatz bildet die physiologische Gerinnungsaktivierung besser ab als routinemäßig verwendete Labortests und unterschiedliche Arzneimittelgruppen können im Hinblick auf ihre Pharmakodynamik untersucht und verglichen werden.

Methoden: In einer offenen, randomisierten Parallelgruppen-Studie mit 60 gesunden männlichen Probanden (n = 20 pro Gruppe) erhielten die Studienteilnehmer Ticagrelor (180 mg Aufsättigungsdosis, anschließend 90 mg zweimal täglich) und Acetylsalicylsäure ([ASA]; 300 mg Aufsättigungsdosis, anschließend 100 mg einmal täglich) in Kombination mit Dabigatran (150 mg zweimal täglich), Rivaroxaban (20 mg einmal täglich) oder Phenprocoumon (Ziel-INR 2.0 - 3.0) über 5 Tage. Shed blood Parameter zur Evaluierung der Thrombozytenaggregationshemmung (-Thromboglobulin [-TG] und der Thrombinbildung (Prothrombin Fragment 1+2 [F1+2]; Thrombin-Antithrombin Komplex [TAT]) wurden vor Medikationsverabreichung, 3 Stunden nach einer Einmaldosis, 3 Stunden nach Dreifach-Therapie Beginn und im Steady-State (Talspiegel) bestimmt.

Ergebnisse: Einzeldosen von Ticagrelor, Dabigatran oder Rivaroxaban führten zu vergleichbaren shed blood -TG Verminderungen. Diese waren stärker ausgeprägt als im Vergleich zu Phenprocoumon bei einer INR von 2.0 - 3.0. Im Gegensatz dazu zeigte sich die Generierung von Thrombin durch Rivaroxaban oder Phenprocoumon effektiver gehemmt als unter Dabigatran. Während antithrombotischer Dreifach-Therapie kam es zu vergleichbaren Änderungen in der Thrombozytenaggregationhemmung und in der Thrombinbildung in allen Gruppen mit einem Maximaleffekt 3 Stunden nach Einleitung der Dreifach-Therapie. Die Hemmung der Thrombozyten- und Gerinnungsaktivierung war auch im Steady-State im Vergleich zu den Ausgangswerten signifikant erniedrigt.

Conclusio: Eine Dreifach-Therapie mit Ticagrelor und ASA kombiniert mit Dabigatran oder Rivaroxaban hemmt im Steady State die in vivo Thrombozytenaktivierung und Thrombinbildung gleich effektiv wie Phenprocoumon.

Zusammenfassung (Englisch)

Background: Patients with atrial fibrillation require oral anticoagulation for systemic embolism prophylaxis. If these subjects at risk experience an acute coronary syndrome there is concomitant dual antiplatelet therapy indicated, and a transient antithrombotic triple therapy is recommended. However, there is a paucity of clinical safety and efficacy data available. In particular newer antithrombotic agents have not been extensively evaluated. This doctoral study aimed to assess the impact of different antithrombotic medicines at doses approved for atrial fibrillation or acute coronary syndrome on haemostatic system activation in the skin microvasculature (shed blood). This in vivo models mimics more physiologic conditions than routine laboratory testing and allows for comparison of different pharmacological entities on their pharmacodynamic impact.

Methods: A total of 60 healthy male subjects (n = 20 per group) were randomly allocated to one of three treatment groups in this open-label, parallel group study. Subjects received ticagrelor (180 mg loading dose, maintenance dose: 90 mg twice daily) and acetylsalicylic acid (ASA; 300 mg loading dose, maintenance dose: 100 mg once daily) in combination with dabigatran (150 mg twice daily), rivaroxaban (20 mg once daily) or phenprocoumon (target INR 2.0 - 3.0) for 5 days. Shed blood markers of platelet activation (-thromboglobulin [-TG]) and thrombin formation (prothrombin fragment 1+2 [F1+2], thrombin-antithrombin complex [TAT) were assessed. These parameters were measured at pre-dose, at 3 h after monotherapy, at 3 h after triple therapy initiation and at steady state trough conditions.

Results: Administration of ticagrelor, dabigatran or rivaroxaban monotherapy was similar effective in reducing shed blood -TG and more pronounced than during phenprocoumon treatment. Likewise, a greater attenuation in thrombin generation was noted with rivaroxaban or phenprocoumon as compared to dabigatran. A similar reduction in both platelet activation and coagulation activation was observed in all study cohorts during triple therapy administration. The peak inhibitory effect was measured at 3 h after triple therapy initiation, and shed blood markers were sustainably suppressed at trough steady state vs. baseline.

Conclusion: Ticagrelor plus ASA in combination with dabigatran or rivaroxaban effectively prevent thrombin generation and platelet activation in vivo at steady state conditions as compared to phenprocoumon.

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