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Titelaufnahme

Titel
Improving hematopoietic cell transplantation by validation of biomarkers: Soluble and cellular biomarkers in chronic graft-versus-host disease
Weitere Titel
Verbesserung von hämatopoetischer Zelltransplantation durch Validierung von Biomarkern: Lösliche und zelluläre Biomarker in cronischer Graft-versus-Host Erkrankung
Verfasser / VerfasserinKralj Juric, Mateja
GutachterGreinix, Hildegard T.
Erschienen2018
Umfang116 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Diss., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeAugust 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)cronische Graft-versus-Host Erkrankung / Biomarker / B-Zellen / microRNA / hämatopoetische Zelltransplantation
Schlagwörter (EN)chronic graft-versus-host disease / biomarker / B-cells / microRNA / hematopoietic cell transplantation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-19430 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
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Improving hematopoietic cell transplantation by validation of biomarkers: Soluble and cellular biomarkers in chronic graft-versus-host disease [3.63 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist eine potenziell kurative Therapie für viele maligne und nicht-maligne hämatologische Krankheiten. Neben der vorteilhaften Graft-versus-Leukämie-Reaktion, können Spender-T-Lymphozyten aber auch zur Graft-versus-Host Erkrankung (GVHD) führen, einer Komplikation der allogenen HSZT, welche mit einer signifikanter Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Sie kommt in einer akuten und chronischen Form vor. Die akute GVHD führt zu epithelialen Schädigungen der Zielorgane, nämlich Haut, Leber und des Verdauungstraktes bei bis zu 80% der Patienten. Die chronische Form der GVHD (cGVHD) ist eine Multisystemerkrankung, die durch Immundysregulation, Immundefizienz, beeinträchtigte Organfunktionen und eine verringerte Überlebensrate gekennzeichnet ist. Manifestationen der cGVHD können sich auf ein einzelnes Organ oder Gewebe beschränken, oder können mehrere betreffen und im Schweregrad variieren. Bisher wurden keine validierten Biomarker für die Prognose oder Diagnose von cGVHD etabliert. Da die Pathophysiologie von cGVHD immer noch nicht zur Gänze verstanden wird, könnte die Analyse von Subpopulationen von Immunzellen bessere Einsicht in die Mechanismen von cGVHD bieten, und als neue Biomarker für die Vorhersage von cGVHD, deren objektiver Diagnose und Aktivität dienen. Aus früheren Forschungen, mit einer kleinen Anzahl von Patienten, gibt es Hinweise, dass zusätzlich zu T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK), auch bestimmte Untergruppen von B-Zellen Biomarker Kandidaten für die Diagnose von cGVHD und deren Krankheitsaktivität sein könnten. Hier haben wir CD19+CD21low B-Zellen als diagnostische-Biomarker für aktive cGVHD in einer großen Kohorte von Patienten aus 2 unabhängigen Institutionen Medizinische Universität Wien (MUV) und National Institutes of Health (NIH) untersucht. Unsere Resultate zeigen eine signifikante Erhöhung von CD19+CD21low B-Zellen bei Patienten mit aktiver GVHD im Vergleich zu Kontrollen ohne GVHD bei MUV und NIH Patienten (jeweils 26.41% gg. 9.05%, p<0.001 und 12.09% gg. 5.08%, p=0.024). Die Analyse von B-Zellen am Tag 100 nach HSZT zeigte eine Erhöhung von CD19+CD21low Zellen bei Patienten die später eine cGVHD entwickelten, im Vergleich zu Kontrollpatienten ohne GVHD (23.5% gg. 15.2%, p=0.004), und damit wurde demonstriert, dass CD19+CD21low B-Zellen nicht nur als diagnostische, sondern auch prädiktive Biomarker für cGVHD dienen könnten. Zusätzlich könnten CD19+CD21low B-Zellen für die Vorhersage und das Monitoring des Ansprechens auf immunsuppressive Therapie für cGVHD nützlich sein. Des Weiteren wurden potentielle lösliche Biomarker evaluiert, und frühere Ergebnisse zur Erhöhung von CXCL9 in neu diagnostizierten cGVHD Patienten (2370.94 pg/mL gg. 809.24 pg/mL, p=0.001) und eine Erhöhung von BAFF bei aktiver cGVHD im Vergleich zu Kontrollpatienten ohne-GVHD (5.6 ng/mL gg. 3.2 ng/mL, p=0.007) bestätigt. Schließlich wurden zusätzliche Untersuchungen von microRNA Veränderungen bei akuten und chronischen GVHD Patienten durchgeführt. Eine Dysregulation von 5 microRNAs (mir-93 *, 199-3P, mir-423-5P, mir-146a und mir-155) wurde bei akuten GVHD-Patienten im Vergleich zu Patienten ohne GVHD beobachtet. Mir-146a war in der diagnostischen chronischen GVHD-Kohorte im Vergleich zu Kontrollen ohne chronischen GVHD signifikant hochreguliert. In der NanoString-Analyse waren folgende microRNAs am stärksten dysreguliert: miR-1277-3p, miR-566, miR-574-5p und miR-892b, und könnten in Zukunft für weitere Analysen zu diesem Thema in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a potentially curative therapy for many malignant and non-malignant haematological diseases. The allogeneic graft contains immune cells that due to differences in minor histocompatibility antigen between patient and donor can attack tumour or leukemic cells in the patient, known as graft-versus-leukemia effect (GVL). Besides this beneficial GVL effect, however, donor-derived T lymphocytes can recognize histocompatibility antigens presented by recipient antigen-presenting cells leading to T-cell proliferation, activation, release of proinflammatory cytokines and a condition known as graft-versus-host disease (GVHD). GVHD is a serious complication of allogeneic HCT associated with significant morbidity and mortality. It can present in an acute or chronic form. Acute GVHD leads to epithelial damage of the target organs skin, liver and gastrointestinal tract affecting up to 60% of patients with an HLA-identical sibling donor and 80% of patients with an unrelated donor. The chronic form of graft-versus-host disease (cGVHD) is a multisystem disorder characterized by immune deficiency and dysregulation, impairment of organ function and decreased survival. So far, no validated biomarkers that could predict the risk of cGVHD development, measure activity of the disease and distinguish irreversible tissue damage from continued disease activity have been established. Since the pathophysiology of cGVHD is still not fully understood, analysis of immune cell subpopulations could provide better insight into mechanisms of cGVHD and enable discovery of novel biomarkers for prediction of cGVHD, its objective diagnosis and activity. From previous research, based on small patient numbers, we do have some evidence that in addition to T-cells and natural killer (NK) cells, certain B-cell subsets could also be candidate biomarkers for diagnosis of cGVHD and its disease activity. Here, we have assessed CD19+CD21low B-cells as a diagnostic biomarker of active cGVHD in patients from two independent institutions. Our results demonstrated a significant elevation of CD19+CD21low B-cells in active chronic GVHD patients compared with no GVHD controls in both MUV and NIH patients (26.41% vs 9.05%, p < 0.001 and 12.09% vs 5.08%, p = 0.024, respectively). Elevation of CD19+CD21low B-cells seen at day 100 following HSCT in patients later developing cGVHD demonstrated that CD19+CD21low B-cells could function not only as a diagnostic, but also as a predictive biomarker for cGVHD. In addition, we showed that CD19+CD21low B-cells could predict and help monitor the response to cGVHD therapy. Furthermore, we evaluated potential soluble biomarkers and confirmed previous findings on elevation of CXCL9 in newly diagnosed cGVHD patients (2370.94 pg/mL vs 809.24 pg/mL, p = 0.001) and an elevation of BAFF in active cGVHD compared with no-GVHD (5.6 ng/mL vs 3.2 ng/mL, p = 0.007). Additionally, microRNAs in GVHD patients were evaluated and results demonstrated disturbance of miRNA expression in acute and chronic GVHD compared to no GVHD. Dysregulation of 5 microRNAs (mir-93*, 199-3P, mir-423-5P, mir-146a and mir-155) was observed in acute GVHD patients compared to patients without GVHD. The only single tested microRNA that was connected to chronic GVHD was mir-146a, which was significantly up-regulated in the diagnostic chronic GVHD cohort compared to controls without chronic GVHD. In NanoString analysis following microRNAs were most dysregulated: miR-1277-3p, miR-566, miR-574-5p, miR-892b and may be considered in the future for further analyses on this topic.

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